Фолатзависимые врождённые пороки развития плода

Цель статьи: представить клинический случай фолатзависимого врождённого порока развития плода у пациентки с прерыванием беременности во II триместре по медицинским показаниям со стороны плода.

Основные положения. Главной целью любой желанной беременности является рождение живого, доношенного, здорового ребёнка. Наиболее ответственным периодом являются первые 4 нед гестации. В «сверхчувствительные периоды» эмбриогенеза плод особенно подвержен влиянию факторов внутренней и внешней среды, что может способствовать формированию врождённых пороков развития (ВПР) плода. Около 20% ВПР — результат неблагоприятного сочетанного действия экзогенных и эндогенных факторов (к которым относится дисбаланс в микронутриентной среде организма матери, в том числе нарушение в обмене фолатного цикла).

Заключение. Показанием к индуцированному прерыванию беременности во II триместре гестации в большинстве случаев является как хромосомная патология плода, так и ВПР. Выяснение причин и определение тактики планирования последующей беременности позволит избежать повторных случаев отклонений в здоровье плода внутриутробно.

Конфликт интересов. Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Информация о финансовой поддержке. Исследование проведено в рамках выполнения фундаментальной научной темы — государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации № 1021062512052-5-3.2.2 «Разработка диагностических критериев прогнозирования и преодоления репродуктивных потерь».

Ключевые слова: II триместр, ВПР плода, врождённые пороки развития плода, поздний выкидыш, поздний индуцированный выкидыш, фолатзависимые пороки

Шенгелия М.О., Беспалова О.Н., Шенгелия Н.Д., Балдин А.В. Фолатзависимые врождённые пороки развития плода. Клинический случай // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2022, № 1 (52). URL: https://whfordoctors.su/statyi/folatzavisimye-vrozhdjonnye-poroki-razvitija-ploda/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Folate-dependent congenital malformations of the fetus. Case report

М. Shengelia¹, О. Bespalova¹, N. Shengelia², А. Baldin²

¹Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott, Saint-Petersburg, Russia

²Center for Family Planning and Reproduction, St. Petersburg, Russia

Abstract

The purpose of the article: to present a clinical case of folate-dependent congenital malformation of the fetus in a patient with abortion in the second trimester for medical reasons on the part of the fetus.

Basic provisions. Тhe main goal of any desired pregnancy is the birth of a live, full-term, healthy baby. It is known that the most critical period is the first 4 weeks of gestation. During critical periods of embryogenesis, the fetus is especially sensitive to the effects of internal and external environmental factors, which can contribute to the formation of congenital malformations (CM) of the fetus. It is known that about 20% of all congenital malformations are the result of an unfavorable combined effect of exogenous and endogenous factors (which include an imbalance in the micronutrient environment of the mother's body, including a disturbance in the metabolism of the folate cycle).

Conclusion. The indication for induced abortion in the second trimester of gestation in most cases is both chromosomal pathology of the fetus and congenital malformations of its development. Finding out the causes and determining the tactics of planning a subsequent pregnancy will help to avoid repeated cases of deviations in the health of the fetus in utero.

Keywords: congenital malformations of the fetus, folate-dependent malformations, fetal CM, late induced miscarriage, late miscarriage, II trimester.

М.О. Шенгелия^1,2, О.Н. Беспалова¹, Н.Д. Шенгелия², А.В. Балдин²

¹ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», г. Санкт-Петербург, Россия

²СПб ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции», г. Санкт-Петербург, Россия

Главной целью любой желанной беременности является рождение живого, доношенного, здорового ребёнка. Здоровье плода складывается из совокупности основных компонентов:

1) компонент со стороны плода — генетическая состоятельность эмбриона с его иммунологической толерантностью;

2) компонент со стороны организма матери — оптимальный баланс гормонов при чувствительных к ним рецепторах, архитектоника матки, витаминный и микронутриентный состав в системе мать–плацента–плод;

3) компонент со стороны внешней среды — влияние эмбриотоксических и тератогенных веществ в критические периоды органогенеза, действие ионизирующего излучения, повреждающее действие инфекционных агентов, воздействие ксенобиотиков, к которым относятся лекарственные препараты.

Наиболее ответственным периодом являются первые 4 нед гестации. В это время происходят активная дифференцировка трофобласта, формирование и васкуляризация хориона, образование связи между эмбрионом и материнским организмом. В «сверхчувствительные периоды» эмбриогенеза плод особенно подвержен влиянию факторов внутренней и внешней среды, что может способствовать формированию врождённых пороков развития (ВПР) плода.

На долю аномалий, обусловленных наследственными факторами (генные мутации, хромосомные аберрации), приходится около 5–10% ВПР. Примерно столько же составляют ВПР, индуцированные повреждающим (тератогенным) действием на плод уже известных экзогенных факторов — тератогенов. Около 20% ВПР — результат неблагоприятного сочетанного действия экзо- и эндогенных факторов (к которым относится дисбаланс в микронутриентной среде организма матери), т.е. они имеют мультифакториальную природу [1–3]. В настоящее время известно, что любому акту морфогенеза предшествует период репрограммирования генома клеток будущего эмбрионального зачатка, и именно этот этап реализации генетической информации соответствует критическому периоду морфогенеза того или иного органа.

Доказано, что любые повреждающие агенты, в том числе наиболее сильные, применённые на ранних сроках беременности (от оплодотворения до стадии бластоцисты), либо вызывают гибель зародыша в результате грубых пороков развития (бластопатии), либо не оказывают губительного воздействия, и зародыш выживает и рождается без видимых ВПР. Повреждения в период имплантации и раннего постимплантационного периода (до 8–10 нед беременности) воздействуют на зародыш, находящийся на стадии нейрулы (стадии VIII–IX), закладки осевого комплекса (стадии IX–X) и начала активного органогенеза (стадии XII–XXII). Они не только индуцируют гибель, но и могут быть причиной грубых ВПР (эмбрио- и фетопатий), многие из которых выявляются ещё до рождения при ультразвуковом исследовании (УЗИ) и несовместимы с постнатальной жизнью [4, 5].

В период активного органогенеза зародыши человека обнаруживают особенно высокую чувствительность к действию разных повреждающих агентов. Так, общепринятым индикатором внутреннего микронутриентного состава среды является фолиевая кислота, которая имеет особое значение в профилактике ВПР [6, 7]. Её метаболиты играют ключевую роль в синтезе нуклеотидов и вместе с витамином В₁₂ участвуют в коферментном регулировании эпигенетических процессов [8–11]. Таким образом, дефицит фолиевой кислоты ведёт к нарушению синтеза и функций ДНК и, как следствие, нарушению развития и дифференцировки тканей плода. Маркером недостаточности фолиевой кислоты может служить гомоцистеин, уровень которого в этом случае повышается. Исследования in vivo и in vitro доказали, что гомоцистеин оказывает повреждающее действие на эндотелий кровеносных сосудов с непосредственным эмбрио- и фетотоксическим действием, что приводит к нарушениям развития нервной системы плода и функционального состояния плаценты [12–14]. Так, материнская гипергомоцистеинемия через дисбаланс ангиогенных и ростовых факторов может вызывать нарушения плацентарной морфологии и ангиогенеза. Доказано, что факторы роста эндотелия сосудов, которые являются ростовыми факторами, совместно с нейротрофическими факторами (нейротрофический фактор головного мозга и фактор роста нервов) также играют существенную роль в регуляции плацентарного ангиогенеза, влияя на экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Негативное воздействие гипергомоцистеинемии матери на рост и проницаемость сосудов плаценты приводит к снижению поступления кислорода и питательных веществ к плоду, что проявляется нарушениями развития его мозга.

Современные возможности генетических скринингов, выполненных на разных этапах беременности, позволяют предупредить возникновение значительного количества врождённых аномалий, что может явиться причиной индуцированного выкидыша [15].

Описание клинического случая

Пациентка Л., 32 года, поступила в стационар на сроке беременности 21/22 нед с целью её прерывания по медицинским показаниям со стороны плода.

Анамнез. Наследственность не отягощена. Менструации с 13 лет, установились сразу, по 4–5 дней, через 28–30 дней, болезненные в первый день, умеренные. Половая жизнь с 20 лет, брак первый. Муж, со слов женщины, здоров.

Было 4 беременности. В анамнезе у женщины 2 родов и 2 искусственных аборта (кюретаж), выполненных по её желанию. Из особенностей: во время 4-й беременности, которая завершилась экстренным кесаревым сечением на сроке 37/38 нед по причине отслойки нормально расположенной плаценты, родился здоровый доношенный мальчик весом 2600 г, ростом 49 см с оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов. Соматические и гинекологические заболевания отрицает.

Настоящая беременность. Настоящая 5-я беременность протекала физиологически, при отсутствии признаков угрожающего выкидыша и симптомов токсикоза I триместра гестации.

По данным комбинированного скрининга I триместра (УЗИ и биохимического анализа крови на PAPР-А (ассоциированный с беременностью протеин А плазмы) и HCGb (β-субъединица хорионического гонадотропина человека), выполненном на сроке гестации 13 нед и 5 дней, копчиково-теменной размер плода 75 мм, толщина воротникового пространства 1,70 мм, ВПР и эхографические маркеры хромосомной патологии не выявлены. Расчёт индивидуального риска: HCGb 1,44 МоМ (multiple of median — кратный медиане). Медиана в данной ситуации — это усредненный показатель, соответствующий определенному сроку беременности. Говоря о МоМ, имеется в виду коэффициент, с помощью которого удаётся определить степень отклонения каких-либо показателей в ту или иную сторону от средневзятого значения), PAPР-А — 0,65 МоМ, индивидуальный риск трисомии по 21 хромосоме 1 : 1455 (низкий риск), трисомии по 18 хромосоме — 1 : 23 827 (низкий риск), трисомии по 13 хромосоме — 1 : 74 410 (низкий риск).

Таким образом, комбинированный скрининг I триместра обладает высокой чувствительностью и специфичностью и направлен на исключение наиболее часто встречающейся в популяции хромосомной патологии (аберрации, трисомии по 13, 18 и 21 хромосомам, моносомии), но он, к сожалению, не является скрининговым методом при выявлении ВПР плода. Однако при наличии экспертного уровня исследования на ультразвуковых аппаратах последнего поколения этот скрининг позволяет диагностировать начальные стадии при формировании таких пороков развития ЦНС, как spina bifida.

По данным УЗИ скрининга II триместра, выполненном на сроке гестации 19 нед и 4 дня, обнаружены отсутствие визуализации области прозрачной перегородки, каплевидные желудочки и установлен диагноз ВПР центральной нервной системы (ЦНС) плода: ультразвуковые признаки гипоплазии мозолистого тела, отсутствие визуализации области прозрачной перегородки, асимметрия боковых желудочков головного мозга плода.

В большинстве случаев ВПР ЦНС является следствием недостаточности фолатов в организме матери. Дефицит фолиевой кислоты во время беременности признан одним из основных этиологических факторов при формировании ВПР плода [16–21].

Наиболее частыми системами органов, затронутыми при формировании ВПР на фоне гипергомоцистеинемии (которая является следствием дефицита и нарушения обмена фолатов), являются:

1. Дефект нервной трубки (spina bifida, гидроцефалия, анэнцефалия, синдром Арнольда–Киари и Денди–Уокера, микроцефалия, агенезия мозолистого тела, акрания).
2. Врождённые пороки сердечно-сосудистой системы (транспозиция магистральных сосудов, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, общий артериовенозный канал, тетрада Фалло, сочетанные пороки сердца, аномалия Эбштейна, гипоплазия левого отдела).
3. Аномалии мочеполового тракта (агенезия и аномалия строения почек, половых органов).
4. Врождённые пороки челюстно-лицевой области и опорно-двигательного аппарата («волчья пасть», амелия — полное отсутствие конечностей, полидактилия, синдактилия).

Для подтверждения диагноза было выполнено МРТ-исследование головного мозга плода: полушария большого мозга симметричные. Полость прозрачной перегородки в передних отделах отчётливо не определяется. Мозолистое тело сформировано. Задний край валика мозолистого тела не достигает уровня верхних холмиков четверохолмия. Сагиттальный размер мозолистого тела равен 18,5 мм (при норме 20,4–23,1 мм на сроке 20–22 нед гестации). Поперечный размер правого бокового желудочка на уровне атриума — 9,8 мм, левого — 7,1 мм. Диаметр III желудочка — 1,5–2,0 мм. Таким образом, был подтверждён диагноз ВПР ЦНС плода: гипоплазия мозолистого тела. Асимметрия боковых желудочков мозга.

Беременной была проведена инвазивная пренатальная диагностика (плацентобиопсия) — получен нормальный кариотип 46, ХУ.

Группа фолатзависимых пороков не является генетически наследуемой, а выступает ответной реакцией всех клеток и структур организма на повреждающее действие гипергомоцистеинемии. В иностранных работах имеются данные, что беременные, использующие антагонисты фолиевой кислоты в рамках схемы лечения раковых и нераковых заболеваний, в том числе при эпилепсии, демонстрируют повышенный риск возникновения ВПР плода, что отражается в формировании как грубых пороков, так и единичных структурных нарушений в отдельно взятых органах [22–25].

После заключения перинатального консилиума на основании протокола УЗИ 2-го скрининга, МРТ головного мозга плода, результата инвазивной диагностики и генетической консультации Санкт-Петербургского ГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)» на основании его рекомендации пациентка приняла решение о прерывании беременности. Ультразвуковой диагноз был подтверждён патологоанатомическим заключением.

Заключение

Показанием к индуцированному прерыванию беременности во II триместре гестации в большинстве случаев является как хромосомная патология плода, так и ВПР, среди которых фолатзависимые пороки занимают лидирующую позицию. ВПР по причине нарушения обмена фолатного цикла могут затрагивать все системы и органы плода. На примере клинического случая аномалии развития ЦНС плода (фолатзависимого) нами было продемонстрировано, что высокий риск возникновения таких пороков возможен и у повторнородящих с нормальными физиологическими родами в анамнезе. Поэтому планирование последующей беременности у таких пациенток должно включать как консультирование супружеских пар генетиком, так и прегравидарную подготовку акушером-гинекологом, направленную на стабилизацию фолатного статуса женщины.

1. Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Кощеева Т.К., Иващенко Т.Э. Пренатальная диагностика наследственных болезней. Состояния и перспективы. СПб, 2019. С. 82–
2. Martino F., Magenta A., Pannarale G. et al. Epigenetics and cardiovascular risk in childhood. J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2016; 17(8): 539–46. DOI: 10.2459/JCM.0000000000000334
3. Morris J.K., Springett A.L., Greenlees R. et al. Trends in congenital anomalies in Europe from 1980 to 2012. PLoS One. 2018; 13(4): e0194986. DOI: 10.1371/journal.pone.0194986
4. Minakova E., Warner B.B. Maternal immune activation, central nervous system development and behavioral phenotypes. Birth Defects Res. 2018; 110(20): 1539–1550. DOI: 10.1002/bdr2.1416
5. Naderi N., House J.D. Recent developments in folate nutrition. Adv. Food Nutr. Res. 2018; 83: 195–213. DOI: 10.1016/bs.afnr.2017.12.006
6. Seelan R.S., Mukhopadhyay P., Philipose J. et al. Gestational folate deficiency alters embryonic gene expression and cell function. Differentiation. 2020. 17: 1–15. DOI: 10.1016/j.diff.2020.11.001
7. Sijilmassi O., Del Río Sevilla A., Maldonado Bautista E., Barrio Asensio M.D.C. Gestational folic acid deficiency alters embryonic eye development: Possible role of basement membrane proteins in eye malformations. Nutrition. 2021; 90: 111250. DOI: 10.1016/j.nut.2021.111250
8. Salbaum J.M., Kappen C. Genetic and epigenomic footprints of folate. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2012; 108: 129–58. DOI: 10.1016/B978-0-12-398397-8.00006-X
9. Guéant J.L., Namour F., Guéant-Rodriguez R.M., Daval J.L. Folate and fetal programming: a play in epigenomics? Trends Endocrinol. Metab. 2013; 24(6): 279–89. DOI: 10.1016/j.tem.2013.01.010
10. Balashova O.A., Visina O., Borodinsky L.N. Folate action in nervous system development and disease. Dev. Neurobiol. 2018; 78(4): 391–402. DOI: 10.1002/dneu.22579
11. Naninck E.F.G., Stijger P.C., Brouwer-Brolsma E.M. The importance of maternal folate status for brain development and function of offspring. Adv Nutr. 2019; 10(3): 502–19. DOI: 10.1093/advances/nmy120
12. Арутюнян А.В., Керкешко Г.О., Милютина Ю.П. и др. Пренатальный стресс при материнской гипергомоцистеинемии: нарушения развития нервной системы плода и функционального состояния плаценты. Биохимия (Москва), 2021; 86(6): 716–28. DOI: 10.31857/S0320972521060099
13. Mahajan A., Sapehia D., Bagga R., Kaur J. Different dietary combinations of folic acid and vitamin B12 in parental diet results in epigenetic reprogramming of IGF2R and KCNQ1OT1 in placenta and fetal tissues in mice. Mol. Reprod. Dev. 2021; 88(6): 437–58. DOI: 10.1002/mrd.23477
14. Christensen K.E., Bahous R.H., Hou W. et al. Low dietary folate interacts with MTHFD1 synthetase deficiency in mice, a model for the R653Q variant, to increase incidence of developmental delays and defects. J. Nutr. 2018; 148(4): 501–9. DOI: 10.1093/jn/nxy013
15. Syngelaki A., Hammami A., Bower S. et al. Diagnosis of fetal non-chromosomal abnormalities on routine ultrasound examination at 11-13 weeks' gestation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2019; 54(4): 468–76. DOI: 10.1002/uog.20844
16. Vajda F.J.E., O'Brien T.J., Graham J.E. et al. Folic acid dose, valproate, and fetal malformations. Epilepsy Behav. 2021; 114(Pt A): 107569. DOI: 10.1016/j.yebeh.2020.107569
17. Mahajan A., Sapehia D., Thakur S. et al. Effect of imbalance in folate and vitamin B12 in maternal/parental diet on global methylation and regulatory miRNAs. Sci. Rep. 2019; 9(1): 17602. DOI: 10.1038/s41598-019-54070-9
18. Cheatham C.L. Nutritional factors in fetal and infant brain development. Ann. Nutr. Metab. 2019; 75 Suppl 1: 20–32. DOI: 10.1159/000508052
19. Zou R., El Marroun H., Cecil C. et al. Maternal folate levels during pregnancy and offspring brain development in late childhood. Clin. Nutr. 2021; 40(5): 3391–400. DOI: 10.1016/j.clnu.2020.11.025
20. Kocylowski R., Grzesiak M., Gaj Z. et al. Associations between the level of trace elements and minerals and folate in maternal serum and amniotic fluid and congenital abnormalities. Nutrients. 2019 ; 11(2): 328. DOI: 10.3390/nu11020328
21. Dhobale M. Neurotrophic factors and maternal nutrition during pregnancy. Vitam. Horm. 2017; 104: 343–66. DOI: 10.1016/bs.vh.2016.10.011
22. Amitai Y., Leventhal A. Folic acid antagonists during pregnancy and risk of birth defects. N. Engl. J. Med. 2001; 344(12): 933.
23. Chang S., Jing J., Shangguan S. et al. The effect of folic acid deficiency on Mest/Peg1 in neural tube defects. Int. J. Neurosci. 2021; 131(5): 468–77. DOI: 10.1080/00207454.2020.1750386
24. Martino F., Magenta A., Pannarale G. et al. Epigenetics and cardiovascular risk in childhood. J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2016; 17(8): 539–46. DOI: 10.2459/JCM.0000000000000334
25. Hyoun S.C., Običan S.G., Scialli A.R. Teratogen update: methotrexate. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2012; 94(4): 187–207. DOI: 10.1002/bdra.23003