Анеуплоидии у эмбрионов человека как основная причина неразвивающейся беременности

Цель. На основании данных литературы проанализировать специфичные нарушения молекулярных и клеточных механизмов, приводящие к аномалиям кариотипа, лежащим в основе патогенеза большинства случаев неразвивающихся беременностей в первом триместре.

Основные положения.  Невынашивание беременности является одной из центральных проблем репродуктологии и акушерско-гинекологической практики. До 15% всех клинически подтвержденных беременностей завершаются самопроизвольным выкидышем. Не подлежит сомнению тот факт, что ведущая роль в самопроизвольном прерывании беременности первого триместра принадлежит аномалиям кариотипа эмбриона. При цитогенетическом анализе эмбриональных и экстраэмбриональных тканей, полученных из абортного материала замерших беременностей, хромосомные аномалии выявляют более чем в 60% случаев, в большинстве которых обнаруживаются числовые изменения хромосом — анеуплоидии и полиплоидии. Причины возникновения спонтанных аномалий кариотипа кроются в нарушениях различных молекулярных и клеточных механизмов, в том числе в ошибках расхождения хромосом в ходе мейотических и митотических делений, а также конъюгации и когезии хромосом, репликации и репарации. Важным фактором, влияющим на возникновение аномалий кариотипа, является возраст женщины, который существенно взаимосвязан с различными типами ошибок расхождения хромосом в оогенезе.

Заключение. Аномалии хромосомного набора эмбриона при неразвивающейся беременности характерны для всего периода репродукции, что свидетельствует о необходимости кариотипирования абортного материала во всех случаях, вне зависимости от возраста женщин, для установления причины остановки развития и выбора тактики подготовки к последующей беременности.

Ключевые слова: анеуплоидия, возраст женщины, кариотип, моносомия, неразвивающаяся беременность, оогенез, трисомия

Скачать PDF

Пендина А.А., Тихонов А.В., Трусова Е.Д., Ефимова О.А., Коган И.Ю. Анеуплоидии у эмбрионов человека как основная причина неразвивающейся беременности. Женское здоровье и репродукция. 2026. № 1 (70). DOI: 10.31550/2712-8598-2026-1-8-ZhZiR. URL:  https://journalgynecology.ru/statyi/aneuploidii-u-embrionov-cheloveka-kak-osnovnaya-prichina-nerazvivajushhejsya-beremennosti/(дата обращения: дд.мм.гггг)

A.A. Pendina, A.V. Tikhonov, E.D. Trusova, O.A. Efimova, I.Yu. Kogan

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott; Saint Petersburg, Russian Federation

 

Abstract

Aim. To analyze, based on current literature, the specific molecular and cellular mechanisms leading to karyotype abnormalities that underlie the pathogenesis of most cases of pregnancy loss during the first trimester.

Key points. Pregnancy loss remains one of the central challenges in reproductive medicine and obstetric-gynecological practice. Up to 15% of all clinically confirmed pregnancies end in spontaneous miscarriage. It is well established that chromosomal abnormalities in the embryo play a leading role in spontaneous loss of pregnancy during the first trimester. Cytogenetic examination of embryonic and extraembryonic tissues obtained from miscarriage specimens reveals chromosomal abnormalities in more than 60% of cases, most commonly numerical aberrations such as aneuploidy and polyploidy. The causes of spontaneous chromosomal abnormalities are due to disruptions in various molecular and cellular processes, including errors during the separation of chromosomes during meiosis and mitosis, as well as during the pairing and cohesion of chromosomes, and during DNA replication and repair processes. A crucial factor influencing the risk of karyotype abnormalities is maternal age, which is strongly associated with specific types of chromosome segregation errors during oogenesis.

Conclusion. Chromosomal abnormalities of an embryo in a pregnancy loss are indicative of the entire reproductive period, which suggests the need for karyotyping abortion material in all cases, irrespective of the age of the woman, in order to determine the cause of fetal arrest and select appropriate strategies for preparing for a subsequent pregnancy.

Keywords: pregnancy loss, karyotype, trisomy, monosomy, aneuploidy, oogenesis, maternal age.

А.А. Пендина, А.В. Тихонов, Е.Д. Трусова, О.А. Ефимова, И.Ю. Коган

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург

 

Посвящается памяти профессора Владислава Сергеевича Баранова

 

Неразвивающаяся беременность является серьезной медико-социальной проблемой, особенно обострившейся в последние годы. Причины остановки развития беременности могут быть различными, однако самыми распространенными являются аномалии хромосомного набора эмбриона [1]. Эмбрионы с патологией кариотипа составляют 60–80% абортов в первом триместре беременности [2]: в 80% случаев — до 6-й недели гестации, в 50% — до 10-й недели. После 10-й недели гестации частота хромосомной патологии у выкидышей существенно снижается [3].

Основная доля патологии кариотипа приходится на числовые аномалии, такие как анеуплоидии и полиплоидии. Анеуплоидии представляют собой некратные гаплоидному набору изменения числа хромосом, к ним относятся трисомии (избыток хромосомы) и моносомии (потеря хромосомы). Полиплоидии — это кратные гаплоидному набору аномалии кариотипа, среди которых выделяют триплоидию и тетраплоидию. Частота триплоидии составляет 15%, тетраплоидии — 5% [4]. Остальные варианты хромосомных аномалий включают в себя множественные трисомии, сочетанные аномалии, мозаичные аномалии и структурные перестройки хромосом.

При неразвивающейся беременности частота анеуплоидий по разным хромосомам кариотипа существенно варьирует [5–7]. Так, моносомии в абортном материале представлены в основном моносомией хромосомы Х, доля которой, по разным данным, составляет 10–20%. Она существенно распространена в абортном материале при неразвивающейся беременности у молодых женщин [4, 8, 9] и является единственной моносомией, совместимой с живорождением.

Моносомии по аутосомам встречаются довольно редко даже в материалах абортусов, поэтому их относят к ранним доимплантационным потерям [10]. Крайне редко выявляют абортусы с моносомией 21 [9].

Распространенность трисомий среди всех патологий абортусов составляет 35–65% [11, 4, 2]. Чаще всего в материалах абортусов выявляют трисомию хромосомы 16, на ее долю приходится более 30% от всех трисомий. Это единственная трисомия, которая больше наблюдается у молодых женщин [2]. Несмотря на довольно высокую частоту возникновения, в литературе не описано ни одного случая живорождения плода с трисомией 16. За трисомией 16 по частоте следуют трисомии хромосом 21 (14%), 22 (12,7%) и 15 (8,5%) [12], которые, напротив, как правило, встречаются у женщин старшего возраста [8].

В целом практически все трисомии по аутосомам несовместимы с живорождением. Исключениями являются трисомии по хромосомам 13, 18 и 21. Возможность живорождения с этими аномалиями связана с тем, что хромосомы 13, 18 и 21 содержат наименьшее количество генов, дисбаланс по которым совместим с жизнью. Однако стоит отметить, что дети с синдромом Патау (трисомия 13) и синдромом Эдвардса (трисомия 18), как правило, погибают в течение первого года из-за множественных пороков развития. У пациентов с синдромом Дауна (трисомией хромосомы 21) отмечается снижение интеллекта, пороки сердца, сокращение продолжительности жизни и высокий риск острого лейкоза.

Помимо перечисленных случаев, живорождение возможно и при наличии дополнительных половых хромосом, по причине того, что хромосома Y также характеризуется самой низкой среди всех хромосом человека плотностью генов, а хромосома Х имеет способность к инактивации [10]. Следует также учитывать, что в старшем женском репродуктивном возрасте в абортном материале при неразвивающейся беременности часто встречаются двойные и тройные трисомии, что указывает на то, что контроль мейоза с возрастом женщины существенно ослабевает, и это, в свою очередь, способствует возникновению множественных ошибок нерасхождения хромосом.

Действительно, на сегодняшний день единственным неоспоримым фактором, ассоциированным с возникновением аномалий кариотипа эмбриона, является возраст женщины [5, 13–15]. Эта взаимосвязь впервые была охарактеризована в 30-х годах XX века, когда было установлено влияние возраста матери на частоту рождения детей с монголизмом — состоянием, которое в середине прошлого столетия стали классифицировать как синдром Дауна [16, 17]. Основной причиной негативного влияния возраста женщины является то, что с его увеличением ослабевает контроль множества механизмов, задействованных в мейотических делениях в ходе оогенеза. Ошибки как первого, так и второго деления мейоза приводят к нерасхождению хромосом (рис.) и, как следствие, к образованию генетически несбалансированных гамет. Участие таких гамет в оплодотворении приводит к формированию анеуплоидных эмбрионов, которые в случае имплантации в полость матки останавливаются в развитии в первом триместре беременности из-за пороков, несовместимых с жизнью. В целом анеуплоидными являются до 58% ооцитов [1].

 

Рис. Нерасхождение хромосом в первом и втором делении мейоза [18]

Возможной причиной такой высокой частоты ошибок при делении считаются особенности оогенеза, который начинается внутриутробно и останавливается в профазе первого деления мейоза примерно на 20-й неделе внутриутробного развития. Затем следует длительный этап покоя ооцита, находящегося на стадии диктиотены. С наступлением половозрелого возраста каждый месяц в норме овулирует одна яйцеклетка, в которой мейоз продолжается до метафазы II. Затем деление вновь останавливается более чем на 12 часов и завершается только в результате оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом, при этом неоплодотворенная яйцеклетка деградирует [10].

Таким образом, ооцит может находиться в стадии профазы мейоза I от 10 до 40 лет [17]. Такие долгие периоды пребывания ооцита на стадии профазы мейоза способствуют возрастанию ошибок этого процесса по причине того, что в течение десятилетий организм женщины подвергается влиянию негативных внешних и внутренних факторов, которые могут приводить к нарушениям молекулярных и клеточных механизмов, вовлеченных в деление [16]. Увеличению частоты ошибок расхождения хромосом в мейозе в процессе оогенеза способствуют ожирение, злоупотребление алкоголем, курение, воздействие радиации, дефицит фолиевой кислоты, хронические воспалительные заболевания [10].

Чаще всего появление трисомий обусловлено ошибками в первом делении мейоза в ходе оогенеза (табл.), в результате чего, согласно исследованиям материалов абортусов, образуются самые распространенные трисомии хромосом 21, 22, 13, 15 и 16. Трисомия 18 возникает преимущественно во втором делении мейоза оогенеза. Набор половых хромосом XXY имеет в равной степени как материнское, так и отцовское происхождение [19].

 

Таблица. Происхождение трисомий [19]

Примечание. n — число исследованных абортусов, MI — первое деление мейоза, MII — второе деление мейоза.

 

С возрастом в ооцитах происходит множество нарушений молекулярных и клеточных процессов, которые могут приводить к неправильному расхождению. К ним относят потерю когезии, дефекты сборки веретена деления, некорректное ацетилирование белков, повреждение митохондрий.

Основным механизмом, который объясняет нарушения расхождения хромосом с возрастом, является потеря когезии (соединения) сестринских хроматид, которая осуществляется с помощью белковых комплексов когезинов. Дистальный когезин удерживает вместе плечи гомологичных хромосом до анафазы I мейоза [20]. Нарушение сцепления гомологичных хромосом приводит к преждевременному разделению бивалентов с образованием унивалентов в метафазе I [21]. Частота обнаружения унивалентов в ооцитах женщин старше 35 лет достигает 63%, в то время как в ооцитах молодых женщин она составляет 16% [22, 23]. Помимо этого, когезин удерживает вместе кинетохоры сестринских хроматид до анафазы II и является необходимым для моноориентации сестринских хроматид в первом делении мейоза. Кинетохоры — это белковые структуры в области центромер, которые присоединяют микротрубочки веретена деления. Потеря когезина может приводить к аномальному прикреплению микротрубочек и преждевременному расхождению.

Крайне интересные исследования о связи возраста женщин и типа ошибок мейоза, приводящих к возникновению анеуплоидий, проведены J.R. Gruhn и соавт. [16]. Выделено три типа ошибок мейоза: нерасхождение в первом делении мейоза, преждевременное расхождение хроматид и обратная сегрегация. Показано, что нерасхождение хромосом в первом делении мейоза чаще наблюдается у молодых женщин до 20 лет, тогда как преждевременное расхождение сестринских хроматид и обратная сегрегация больше характерны для женщин старше 37 лет. Кроме того, отмечено, что крупные метацентрические и субметацентрические хромосомы чаще не расходятся в первом делении мейоза, а для акроцентрических хромосом характерно преждевременное расхождение хроматид и обратная сегрегация [23].

Одной из причин преждевременного расхождения хроматид является увеличение расстояния между ними, прогрессирующее с возрастом [20]. Увеличение расстояния между кинетохорами наблюдается как в первом, так и во втором делении мейоза, что обусловлено нарушением когезии. С потерей когезина ассоциирована фрагментация кинетохор, которая усугубляется тягой микротрубочек веретена и является ранним признаком потери когезина в ооцитах [24].

В ооцитах человека скорость сборки веретена деления в мейозе гораздо ниже, чем у ооцитов млекопитающих или в митозе соматических клеток. Возможно, это связано с тем, что в них нет центросом — центров организации микротрубочек. Вероятнее всего, центром инициации образования микротрубочек служат хромосомы. Помимо этого, в ооцитах человека отмечается более высокая нестабильность веретена деления. В более чем в 80% из них нормальное биполярное веретено не может образоваться сразу, часть ооцитов проходит через фазу мультиполярного веретена, в результате чего часто возникает анафазное отставание хромосом. Возможно, это связано с тем, что ооциты переходят в анафазу с неправильным прикреплением кинетохор к микротрубочкам [25].

Показано, что с возрастом в ооцитах мышей частота образования временного мультиполярного веретена возрастает, а движение микротрубочек становится более хаотичным [26]. Существуют несколько свидетельств влияния характера ацетилирования белков в ооците на возникновение анеуплоидий. В опытах с ооцитами мышей T. Akiyama и соавт. предположили, что деацетилирование гистонов является одним из механизмов предотвращения преждевременного расхождения. Авторами показано, что частота гипоплоидий и гиперплоидий в ооцитах, обработанных ингибитором деацетилазы гистонов трихостатином А, по сравнению с контрольной группой повышалась в 4 и 2 раза соответственно. Отмечено также, что гистоны в ооцитах старых мышей в 40% случаев остаются ацетилированными по сравнению с гистонами ооцитов молодых мышей. Таким образом, с возрастом увеличивается число ошибок в механизмах деацетилирования гистонов, что, в свою очередь, приводит к анеуплоидиям [27].

Важно отметить, что деацетилирование обуславливает нарушение механизмов контроля деления, а не его остановку. Помимо этого, в ооцитах взрослых мышей нарушение работы фермента, участвующего в деацетилировании гистонов, может приводить к ошибке сборки веретена деления, нарушению прикрепления микротрубочек к кинетохорам и нарушению расхождения хромосом [28]. С нарушением расхождения также ассоциировано возраст-зависимое снижение концентрации и других деацетилаз, например фермента SIRT2, который участвует в деацетилировании киназы BUBR1, — компонента комплекса контрольной точки сборки веретена, препятствующего переходу клетки в анафазу при некорректном прикреплении микротрубочек к кинетохорам [29].

Корректная работа веретена деления и нормальное расхождение хромосом требуют затрат энергии и потому сильно зависят от функции митохондрий в ооцитах. Показано, что функция митохондрий, в частности их мембранный потенциал, с увеличением возраста снижается [30]. В митохондриях ооцитов старых мышей обнаруживается более низкий уровень аденозинтрифосфорной кислоты, что может приводить к нарушению работы веретена деления [31]. Кроме того, с возрастом отмечается увеличение содержания активных форм кислорода и снижение уровня защиты от их воздействия. Митохондрии в стареющих ооцитах меньше по размеру и плотности. В них также отмечено значительное снижение количества мДНК [32].

Вместе с тем, к анеуплоидиям приводят ошибки в сперматогенезе, но в разы реже, чем нарушения в оогенезе. Только 1–5% сперматозоидов являются анеуплоидными. Сперматогенез имеет существенные отличия от оогенеза. Цикл созревания сперматозоида составляет всего около 72 суток. Все четыре продукта деления первичного сперматоцита формируют сперматозоиды [10]. Анеуплоидии отцовского происхождения составляют 5–10% аутосомных анеуплоидий и 50–100% анеуплоидий половых хромосом [30]. Интересно, что M. Rabinowitz и соавт. не нашли в бластомерах доимплантационных эмбрионов человека ни одной трисомии отцовского происхождения. При этом отцовский вклад в возникновение моносомий был равен материнскому [33].

У сперматозоидов основным механизмом возникновения анеуплоидий является нерасхождение, которое приводит к образованию нуллисомных (отсутствию хромосом какой-либо пары) или дисомных (наличию обеих хромосом пары) клеток. Исследования спермы здоровых мужчин методом FISH показали, что нуллисомные сперматозоиды обнаруживаются чаще дисомных. Есть мнение, что механизмы контрольных точек сборки веретена у мужчин более совершенны, нежели у женщин, и, судя по всему, дисомные сперматозоиды эффективнее подвергаются отрицательной селекции [34].

В отличие от материнского, отцовский возраст не влияет на частоту возникновения анеуплоидий. Однако отмечено увеличение сегментарных аберраций у мужчин старше 50 лет. С риском невынашивания часто связывают фрагментацию ДНК у мужчин. В метаанализе было показано, что в парах с привычным невынашиванием у мужчин выше частота фрагментации ДНК сперматозоидов [35]. Перспективными считаются исследования эпигенетических механизмов регуляции сперматогенеза [36].

На появление анеуплоидий как в оогенезе, так и в сперматогенезе значительный влияние оказывает мейотическая рекомбинация в ходе кроссинговера [37]. Мейотическая рекомбинация — это процесс обмена генетическим материалом гомологичных хромосом в пахитене профазы I мейоза. Цитологическим проявлением кроссинговера являются хиазмы [1]. Обнаружено, что уменьшение количества хиазм или их полное отсутствие могут приводить к нерасхождению хромосом в мейозе и возникновению анеуплоидий. Так, например, уменьшение количества сайтов рекомбинации найдено в случаях трисомий 15, 16, 18, 21, XXY и XXX материнского происхождения и трисомий 21 и XXY отцовского происхождения. На возникновении анеуплоидий влияет расположение участков рекомбинации. Варианты, когда они располагаются либо близко к центромере, либо в прителомерном участке, приводят к анеуплоидии. Количество сайтов рекомбинации не зависит от возраста матери [38].

 

Заключение

В формирование анеуплоидий вовлечено множество нарушений различных процессов, и нет одного уникального. Помимо ошибок мейотических делений, к формированию аномалий хромосомного набора эмбриона приводят ошибки оплодотворения и нарушения сегрегации хромосом в ходе митотических делений в доимплантационном периоде развития эмбрионов. В некоторых случаях нарушения могут сочетаться, что приводит, например, к гипо- или гипертриплоидии, сформировавшейся в результате участия в оплодотворении анеуплоидной гаметы и собственно ошибки оплодотворения.

Совершенно очевидно, что различные аномалии хромосомного набора эмбриона формируются под влиянием множества факторов, в том числе эндогенных, таких как нарушение механизма мейоза, зрелости ооцита и пр., и экзогенных — нарушения функционирования микроокружения ооцита, гормонального дисбаланса и др. Безусловно, и эндогенные, и экзогенные факторы находятся в тесной взаимосвязи с возрастом женщины. При этом стоит учитывать, что аномалии хромосомного набора эмбриона при неразвивающейся беременности свойственны для женщин всех возрастов, но в разной степени. Последнее свидетельствует о необходимости кариотипирования абортного материала при неразвивающейся беременности у всех женщин вне зависимости от возраста для установления причины остановки развития и выбора тактики подготовки к последующей беременности.

 

Дополнительная информация

Работа выполнена в рамках ФНИ 1024032800230-9-3.2.2 «Универсальные и специфические механизмы реализации и нарушений репродуктивной функции в семье».

1. Беспалова О.Н., Коган И.Ю., ред. Ранние репродуктивные потери. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2024. 91 с. Bespalova O.N., Kogan I.Yu., eds. Early reproductive losses. A guide for doctors. M.: GEOTAR-Media; 2024. 91 p. (in Russian)
2. Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. СПб.: Эко-Вектор; 2007. 640 с. Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Cytogenetics of human embryonic development. St. Petersburg: Eco-Vector; 2007. 640 p. (in Russian)
3. Pylyp L.Y., Spynenko L.O., Verhoglyad N.V., Mishenko A.O. et al. Chromosomal abnormalities in products of conception of first-trimester miscarriages detected by conventional cytogenetic analysis: a review of 1000 cases. J. Assist. Reprod. Genet. 2018;35(2):265–71. DOI: 10.1007/s10815-017-1069-1
4. Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., Kutteh W.H. et al. Recurrent pregnancy loss. Nat. Rev. Dis. Primers. 2020;6(1):98. DOI: 10.1038/s41572-020-00228-z
5. Essers R., Lebedev I.N., Kurg A., Fonova E.A. et al. Prevalence of chromosomal alterations in first-trimester spontaneous pregnancy loss. Nat. Med. 2023;29(12):3233–42. DOI: 10.1038/s41591-023-02645-5
6. Gu C., Li K., Li R., Li L. et al. Chromosomal aneuploidy associated with clinical characteristics of pregnancy loss. Front. Genet. 2021;12:667697. DOI: 10.3389/fgene.2021.667697
7. Shao Y., Yang S., Cheng L., Duan J. et al. Identification of chromosomal abnormalities in miscarriages by CNV-Seq. Mol. Cytogenet. 2024;17(1):4. DOI: 10.1186/s13039-024-00671-7
8. Pendina A.A., Krapivin M.I., Chiryaeva O.G., Petrova L.I. et al. Chromosomal abnormalities in miscarriages and maternal age: new insights from the study of 7118 cases. Cells. 2025;14(1):8. DOI: 10.3390/cells14010008
9. Чиряева О. Г., Петрова Л. И., Садик Н. А., Дудкина В. и др. Цитогенетический анализ хориона при неразвивающейся беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2007;56(1):35–45. Chiryaeva O.G., Petrova L.I., Sadik N.A., Dudkina V.S. et al. Direct cytogenetic study of chorionic samples from the arrested pregnancy tissues. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2007;63(5):35–45. (in Russian)
10. Nikitina T.V., Lebedev I.N. Stem cell-based trophoblast models to unravel the genetic causes of human miscarriages. Cells. 2022;11(12):1923. DOI: 10.3390/cells11121923
11. Wei R., Hu H., Wang S., Tang J. et al. Analysis of chromosomal aberrations in early pregnancy loss using high-throughput ligation-dependent probe amplification and single tandem repeats. Mol. Cytogenet. 2025;18(1):19. DOI: 10.1186/s13039-025-00724-5
12. Hassold T., Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat. Rev. Genet. 2001;2(4):280–91. DOI: 10.1038/35066065
13. Popescu-Hobeanu G., Riza A.L., Streață I., Tudorache Ș. et al. Cytogenetic analysis of sporadic first-trimester miscarriage specimens using karyotyping and QF-PCR: a retrospective Romanian cohort study. Genes (Basel). 2022;13(12): 2246. DOI: 10.3390/genes13122246
14. Elmerdahl Frederiksen L., Ølgaard S.M., Roos L., Petersen O.B. et al. Maternal age and the risk of fetal aneuploidy: a nationwide cohort study of more than 500 000 singleton pregnancies in Denmark from 2008 to 2017. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2024;103(2):351–9. DOI: 10.1111/aogs.14713
15. Ford H.B., Schust D.J. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev. Obstet. Gynecol. 2009;2(2):76–83.
16. Gruhn J.R., Zielinska A.P., Shukla V., Blanshard R. et al. Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science. 2019;365(6460):1466–9. DOI: 10.1126/science.aav7321
17. Penrose L.S. The relative effects of paternal and maternal age in mongolism. 1933. J. Genet. 2009;88(1):9–14. DOI: 10.1007/s12041-009-0002-5
18. Rosenberg L.E., Rosenberg D.D. Human genes and genomes: science, health, society. San Diego: Academic Press; 2012: 149.
19. Hassold T., Hall H., Hunt P. The origin of human aneuploidy: where we have been, where we are going. Hum. Mol. Genet. 2007;16(R2):R203–8. DOI: 10.1093/hmg/ddm243
20. Chiang T., Duncan F.E., Schindler K., Schultz R.M. et al. Evidence that weakened centromere cohesion is a leading cause of age-related aneuploidy in oocytes. Curr. Biol. 2010;20(17):1522–8. DOI: 10.1016/j.cub.2010.06.069
21. Sakakibara Y., Hashimoto S., Nakaoka Y., Höög C. et al. Bivalent separation into univalents precedes age-related meiosis I errors in oocytes. Nat. Commun. 2015;6:7550. DOI: 10.1038/ncomms8550
22. Hodges C.A., Revenkova E., Jessberger R., Hassold T.J. et al. SMC1beta-deficient female mice provide evidence that cohesins are a missing link in age-related nondisjunction. Nat. Genet. 2005;37(12):1351–5. DOI: 10.1038/ng1672
23. Lagirand-Cantaloube J., Ciabrini C., Charrasse S., Ferrieres A. et al. Loss of centromere cohesion in aneuploid human oocytes correlates with decreased kinetochore localization of the sac proteins Bub1 and Bubr1. Sci. Rep. 2017;7:44001. DOI: 10.1038/srep44001
24. Zielinska A.P., Bellou E., Sharma N., Frombach A.S. et al. Meiotic kinetochores fragment into multiple lobes upon cohesin loss in aging eggs. Curr. Biol. 2019;29(22):3749–65.e7. DOI: 10.1016/j.cub.2019.09.006
25. Holubcová Z., Blayney M., Elder K., Schuh M. Human oocytes. Error-prone chromosome-mediated spindle assembly favors chromosome segregation defects in human oocytes. Science. 2015;348(6239):1143–7. DOI: 10.1126/science.aaa9529
26. Nakagawa S., FitzHarris G. Intrinsically defective microtubule dynamics contribute to age-related chromosome segregation errors in mouse oocyte meiosis-I. Curr. Biol. 2017;27(7):1040–7. DOI: 10.1016/j.cub.2017.02.025
27. Akiyama T., Nagata M., Aoki F. Inadequate histone deacetylation during oocyte meiosis causes aneuploidy and embryo death in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006;103(19):7339–44. DOI: 10.1073/pnas.0510946103
28. He Y., Li X., Gao M., Liu H. et al. Loss of HDAC3 contributes to meiotic defects in aged oocytes. Aging Cell. 2019;18(6):e13036. DOI: 10.1111/acel.13036
29. Qiu D., Hou X., Han L., Li X. et al. Sirt2-BubR1 acetylation pathway mediates the effects of advanced maternal age on oocyte quality. Aging Cell. 2018;17(1):e12698. DOI: 10.1111/acel.12698
30. Wilding M., Dale B., Marino M., di Matteo L. et al. Mitochondrial aggregation patterns and activity in human oocytes and preimplantation embryos. Hum. Reprod. 2001;16(5):909–17. DOI: 10.1093/humrep/16.5.909
31. Selesniemi K., Lee H.J., Muhlhauser A., Tilly J.L. Prevention of maternal aging-associated oocyte aneuploidy and meiotic spindle defects in mice by dietary and genetic strategies. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011;108(30):12319–24. DOI: 10.1073/pnas.1018793108
32. Babayev E., Wang T., Szigeti-Buck K., Lowther K. et al. Reproductive aging is associated with changes in oocyte mitochondrial dynamics, function, and mtDNA quantity. Maturitas. 2016;93:121–30. DOI: 10.1016/j.maturitas.2016.06.015
33. Rabinowitz M., Ryan A., Gemelos G., Hill M. et al. Origins and rates of aneuploidy in human blastomeres. Fertil. Steril. 2012;97(2):395–401. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.11.034
34. García-Mengual E., Triviño J.C., Sáez-Cuevas A., Bataller J.B. et al. Male infertility: establishing sperm aneuploidy thresholds in the laboratory. J. Assist. Reprod. Genet. 2019;36(3):371–81. DOI: 10.1007/s10815-018-1385-0
35. McQueen D.B., Zhang J., Robins J.C. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2019;112(1):54–60.e3. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.003
36. Ibrahim Y., Johnstone E. The male contribution to recurrent pregnancy loss. Transl. Androl. Urol. 2018;7(Suppl.3):S317–27. DOI: 10.21037/tau.2018.05.14
37. Lamb N.E., Sherman S.L., Hassold T.J. Effect of meiotic recombination on the production of aneuploid gametes in humans. Cytogenet. Genome Res. 2005;111(3–4):250–5. DOI: 10.1159/000086896
38. Lamb N.E., Freeman S.B., Savage-Austin A., Pettay D. et al. Susceptible chiasmate configurations of chromosome 21 predispose to non-disjunction in both maternal meiosis I and meiosis II. Nat. Genet. 1996;14(4):400–5. DOI: 10.1038/ng1296-400