Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции при плацентарной недостаточности и задержке роста плода у беременных с гестационным сахарным диабетом

Цель исследования. Изучение биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции при плацентарной недостаточности и задержке роста плода (ЗРП) у беременных с гестационным сахарным диабетом (ГСД).

Дизайн. Продольное проспективное исследование по типу «случай —контроль».

Материалы и методы. В исследование включены 110 беременных с I триместра гестации, в числе которых 75 женщин с ГСД (основная группа) и 35 пациенток с неосложненным течением беременности (контрольная группа). При этом беременные с ГСД были распределены на две подгруппы: 23 женщины с ЗРП (в том числе с нарушениями кровотока в системе мать — плацента — плод) и 52 женщины с нормовесными плодами, без нарушений маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотоков. У всех обследованных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием проводилось определение в крови уровней метилированных производных L-аргинина: монометиларгинина (MMA), асимметричного диметиларгинина (ADMA), симметричного диметиларгинина (SDMA) — и их расчетных соотношений: (ADMA + SDMA)/MMA, ADMA/MMA, SDMA/MMA, ADMA/SDMA.

Результаты. По результатам исследования показателей ADMA, его повышенный уровень отмечен в основной группе у 39 (52%) пациенток, при этом среди женщин с ГСД и ЗРП — у 18 из 23 (78,3%), при ГСД с нормальной массой плода — у 20 (38,5%) из 52 беременных. Таким образом, установлено, что повышение ADMA ассоциировано с развитием ЗРП при ГСД (отношение шансов (ОШ) = 5,7). Значения ММА в крови исследуемых пациенток статистически значимо не отличались: повышение ММА было отмечено в основной группе у 15 (20,0%) беременных, в том числе при ГСД с ЗРП — у 5 (21,7%) женщин, при ГСД без ЗРП — у 10 (19,2%) женщин; среди пациенток контрольной группы повышенный уровень ММА был у 8 (22,9%) женщин (р = 0,45). Показатель SDMA был повышен у 19 (82,6%) беременных с ГСД и ЗРП, у 41 (78,8%) пациентки с ГСД без ЗРП, а также у 5 (14,3%) женщин контрольной группы. Выявлена статистически значимая зависимость увеличения уровня SDMA и наличия ГСД (p < 0,001, ОШ = 26,1), в то время как в группе женщин без ГСД установлена значительно меньшая доля повышения SDMA. Для определения диагностической ценности соотношения ADMA/SDMA был проведен ROC-анализ. При пороговом значении > 1,2 соотношение продемонстрировало чувствительность 69,6% (16 истинно положительных случаев из 23) и специфичность 82,7% (43 истинно отрицательных результата из 52). Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,76 (95% доверительный интервал: 0,68–0,84), что указывает на умеренную прогностическую ценность данного показателя.

Заключение. У беременных с ГСД уровни ADMA и SDMA статистически значимо повышены, что свидетельствует о выраженной эндотелиальной дисфункции и коррелирует с развитием плацентарной недостаточности и ЗРП. Соотношение ADMA/SDMA > 1,2 является значимым прогностическим маркером ЗРП при ГСД. Результаты исследования подчеркивают необходимость пересмотра клинических рекомендаций по ведению ГСД с включением оценки эндотелиальной дисфункции.

Ключевые слова: биохимический анализ крови, гестационный сахарный диабет, задержка роста плода, плацентарная недостаточность, эндотелиальная дисфункция

Скачать PDF

Алиева Ф.Н., Игнатко И.В., Мэлек М.И., Ниёзова Р.Н., Анохина В.М. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции при плацентарной недостаточности и задержке роста плода у беременных с гестационным сахарным диабетом. Женское здоровье и репродукция. 2025. № 3 (68). DOI: 10.31550/2712-8598-2025-3-1-ZhZiR. URL: https://journalgynecology.ru/statyi/biohimicheskie-markery-endotelialnoj-disfunkcii-pri-placentarnoj-nedostatochnosti-i-zaderzhke-rosta-ploda-u-beremennyh-s-gestacionnym-saharnym-diabetom/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Biochemical markers of endothelial dysfunction in placental insufficiency and fetal growth retardation in pregnant women with gestational diabetes mellitus

F.N. Aliyeva, I.V. Ignatko, M.I. Melek, R.N. Niyazova, V. M. Anokhina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 2 Bolshaya Pirogovskaya Str., build. 4, Moscow, Russian Federation 119991

Abstract

Aim. To study biochemical markers of endothelial dysfunction associated with placental insufficiency and fetal growth restriction (FGR) in pregnant women with gestational diabetes mellitus (GDM).

Design. A longitudinal, prospective case-control study.

Materials and methods. The study included 110 pregnant women from the first trimester of gestation, including 75 women with GDM (study group) and 35 patients with uncomplicated pregnancies (control group). Pregnant women with GDM were divided into two subgroups: 23 women with FGR (including those with impaired maternal-placental-fetal blood flow) and 52 women with normal-weight fetuses without impaired uteroplacental, fetoplacental, or fetal blood flow. All subjects were tested for the level of methylated derivatives of L-arginine in the blood: monomethylarginine (MMA), asymmetric dimethylarginine (ADMA), symmetric dimethylarginine (SDMA) and their calculated ratios: (ADMA + SDMA)/MMA, ADMA/MMA, SDMA/MMA, ADMA/SDMA, using high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection.

Results. According to the results of the study of ADMA indices, its elevated level was noted in 39 (52%) patients in the main group, including 18 of 23 (78.3%) women with GDM and IGR, and 20 of 52 (38.5%) pregnant women with GDM and normal fetal weight. Thus, it was found that an increase in ADMA is associated with the development of IGR in GDM (odds ratio (OR) = 5.7). The MMA values ​​in the blood of the studied patients did not differ statistically significantly: an increase in MMA was noted in 15 (20.0%) pregnant women in the main group, including 5 (21.7%) women with GDM and 10 (19.2%) women with GDM without IGR; among patients in the control group, an elevated MMA level was found in 8 (22.9%) women (p = 0.45). The SDMA index was elevated in 19 (82.6%) pregnant women with GDM and IUGR, in 41 (78.8%) patients with GDM without IUGR, and in 5 (14.3%) women in the control group. A statistically significant relationship between an increase in the SDMA level and the presence of GDM was revealed (p < 0.001, OR = 26.1), while a significantly lower proportion of SDMA increase was observed in the group of women without GDM. ROC analysis was performed to determine the diagnostic value of the ADMA/SDMA ratio. At a cutoff value of > 1.2, the ratio demonstrated a sensitivity of 69.6% (16 true positive cases out of 23) and a specificity of 82.7% (43 true negative results out of 52). The area under the ROC curve (AUC) was 0.76 (95% confidence interval: 0.68–0.84), indicating a moderate prognostic value of this indicator.

Conclusion. In pregnant women with GDM, ADMA and SDMA levels are statistically significantly elevated, indicating severe endothelial dysfunction and correlating with the development of placental insufficiency and intrauterine growth restriction (IGR). An ADMA/SDMA ratio > 1.2 is a significant prognostic marker for IGR in GDM. The study results highlight the need to revise clinical guidelines for the management of GDM to include assessment of endothelial dysfunction.

Keywords: gestational diabetes mellitus, fetal growth restriction, placental insufficiency, endothelial dysfunction, blood biochemistry.

Ф.Н. Алиева, И.В. Игнатко, М.И. Мэлек, Р.Н. Ниёзова, В.М. Анохина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, г. Москва

 

Распространенность нарушений толерантности к глюкозе и обусловленных этим осложнений среди беременных экспоненциально увеличивается с каждым годом, что определяет высокую актуальность данной проблемы. Несмотря на совершенствование методов диагностики и контроля гликемии у беременных с догестационным и гестационным сахарным диабетом (ГСД), осложнения беременности все еще очень распространены и встречаются с частотой до 80% у женщин, страдающих данным заболеванием.

В настоящее время широко распространено мнение, что ГСД — это состояние, вызванное сочетанием генетических, эпигенетических и экологических факторов. Прогрессирование ГСД включает комбинацию инсулинорезистентности (ИР) и дисфункции β-клеток поджелудочной железы, вызванной различными факторами, включая плацентарные гормоны, воспаление, метаболические изменения, генетику, окружающую среду и эпигенетические модификации [1]¹. Плацентарные гормоны, в том числе прогестерон, эстроген, кортизол и плацентарный гормон роста человека, вызывают ИР, чтобы обеспечить достаточное снабжение плода глюкозой [1–3]. Однако ИР становится более тяжелой у женщин с уже существующими заболеваниями, такими как ожирение или синдром поликистозных яичников [3, 4]. Одновременно с этим β-клетки поджелудочной железы могут быть не в состоянии адекватно увеличить выработку инсулина для удовлетворения возросшей потребности из-за генетических факторов, метаболического стресса и липотоксичности.

Исследования показали, что сосудистые эндотелиальные клетки (CЭК) являются важной тканью-мишенью для инсулина, которая при ГСД повреждается под воздействием множества факторов, что приводит к ухудшению ИР и дальнейшему прогрессированию ГСД [1–3, 5]. При аномалиях CЭК наблюдаются изменения в содержании различных клеточных маркеров, что может быть полезно для клинического прогнозирования и диагностики ГСД. Помимо функций регулирования проницаемости и поддержания целостности стенок кровеносных сосудов, CЭК выполняют важные эндокринные функции. Они могут синтезировать и выделять различные играющие важную физиологическую роль вазоактивные факторы эндотелиального происхождения, такие как оксид азота (NO), эндотелин-1, интерлейкин и асимметричный диметиларгинин (ADMA) [1].

ADMA является эндогенной L-аминокислотой, которая широко распространена в клетках и тканях организма. Недавние исследования показали, что ADMA может использоваться в качестве клинического предиктора эндотелиальной дисфункции [4, 5].  Согласно некоторым исследованиям, действие ADMA на эндотелиальную функцию осуществляется путем воздействия на эндогенный путь синтазы оксида азота (NOS)/NO [4]. Исследования in vitro показывают, что ADMA является ингибитором NOS, который активирует окислительный стресс, тем самым вызывая слабовыраженное воспаление и, как следствие, сосудистую эндотелиальную дисфункцию.

Цель исследования — изучение биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции при плацентарной недостаточности (ПН) и задержке роста плода (ЗРП) у беременных с ГСД.

 

Материалы и методы

Работа выполнена за период с сентября 2022 г. по май 2025 г. на клинической базе кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Заведующий кафедрой — член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор И.В. Игнатко. Набор пациентов проводился в отделениях патологии беременности № 1, 2, 3, в консультативно-диагностическом отделении родильного дома и в женской консультации № 10 ГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.С. Юдина ДЗМ» («ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ»). Главный врач ГБУЗ «ГКБ имени С.С. Юдина ДЗМ» — д. м. н., профессор В.Н. Галкин, заместитель главного врача по акушерско-гинекологической помощи — к. м. н. Д.Х. Сарахова.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), выписка из протокола № 25-22 от 08.12.2022 г.

В исследование были включены 110 беременных с I триместра гестации, в числе которых 75 женщин с ГСД (основная группа) и 35 пациенток с неосложненным течением беременности (контрольная группа). При этом беременные с ГСД были распределены на две подгруппы: 23 женщины с ЗРП (в том числе с нарушениями кровотока в системе мать — плацента — плод) и 52 женщины с нормовесными плодами, без нарушений маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотоков.

Обследуемые находились под наблюдением с момента постановки на учет по беременности до родоразрешения.

Для отбора пациенток в исследование использовались следующие критерии включения и исключения:

• Критерии включения в исследование (основная группа): одноплодная самопроизвольная беременность; возраст пациенток от 18 до 40 лет; выполненные исследования уровня глюкозы натощак при постановке на учет либо при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) в регламентированные сроки; установленный диагноз ГСД; родоразрешение в родильном отделении ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ»; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
• Критерии включения в исследование (контрольная группа): одноплодная самопроизвольная беременность; возраст пациенток от 18 до 40 лет; отсутствие отклонений в результатах проведенных исследований уровня глюкозы натощак при постановке на учет и при выполнении ПГТТ в регламентированные сроки; родоразрешение в родильном отделении ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ»; подписанное информированное согласие на участие в исследовании
• Критерии исключения (для основной группы): аутоиммунные заболевания беременной; среднетяжелая и тяжелая степень хронических экстрагенитальных заболеваний.
• Критерии исключения (для всех групп): многоплодная беременность; врожденные пороки развития плода; хромосомные аномалии плода; беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий; сахарный диабет (СД), предшествовавший беременности; манифестный СД; многоплодная беременность; острая фаза или обострение хронических инфекционных заболеваний; онкологические заболевания; аутоиммунные заболевания; возраст беременной менее 18 и более 40 лет.

 

Все пациентки обследованы согласно Порядку оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» по приказу Минздрава России от 20.10.2020 г. № 1130н и клиническим рекомендациям по профилю патологии. Обследование включало клинические, инструментальные и комплекс дополнительных лабораторных методов исследования. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием проводилось определение в крови уровня метилированных производных L-аргинина: монометиларгинина (MMA), ADMA, симметричного диметиларгинина (SDMA) — и их расчетных соотношений: (ADMA + SDMA)/MMA, ADMA/MMA, SDMA/MMA, ADMA/SDMA. Исследование выполнялось в лаборатории ООО «ХромсистемсЛаб» (лицензия Л041-01137-77/00368418 от 23.09.2020 г.).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) осуществлялось в положенные скрининговые сроки согласно клиническим рекомендациям Минздрава России «Нормальная беременность» (2024). Были также проведены дополнительные УЗИ (расширенная фетометрия, оценка количества околоплодных вод, допплерометрия в маточных аретриях, артерии пуповины, средней мозговой артерии плода, венозном протоке) в рамках настоящего исследования согласно действующим рекомендациям ISUOG и клиническим рекомендациям «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери» (2022).

Статистический анализ полученных данных производился на персональном компьютере с использованием программ StatTech v. 2.6.7 и IBM SPSS Statistics 26.0, а также статистических функций программы Microsoft Office Excel. Оценку количественных показателей на предмет нормальности распределения оценивали посредством критериев Шапиро — Уилка или Колмогорова— Смирнова. При нормальном распределении количественные данные описывали при помощи М — средней арифметической величины и SD — стандартного отклонения, с границами 95% доверительного интервала (95% ДИ). С использованием абсолютных величин и процентных долей описывали категориальные данные. С помощью ROC-анализа (Receiver Operator Charactetictic) устанавливали диагностическую значимость, разделяющее значение количественного признака в точке cut-off оценивалось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

 

Результаты

Средний возраст обследованных беременных составил 31,6 года: в основной группе — 32,4 года, в контрольной группе — 29,4 года. В целом исследуемые пациентки относились к одной возрастной категории, группы не имели статистических различий (р > 0,05).

В основной группе средний показатель индекса массы тела (ИМТ) составил 29,2 кг/м², в группе контроля — 24,3 кг/м², различия между группами статистически значимы (р < 0,05), поэтому высокий ИМТ можно рассматривать как фактор риска возникновения ГСД.

В среднем в основной группе общая прибавка массы тела была 17,6 кг, в контрольной группе — 14,4 кг, при этом большинство обследованных с избыточной прибавкой веса составили пациентки с ГСД (32 (42,7%) из 75 женщин основной группы), что является статистически значимым фактором (р < 0,001). Избыточная прибавка массы тела в беременность — фактор риска развития некоторых осложнений беременности, в том числе ГСД.

В основной группе нерегулярный менструальный цикл отмечался у 24 (32,0%) пациенток, в то время как в группе контроля — только у 2 (5,7%) женщин (р < 0,001; отношение шансов (ОШ) = 8,6; 95% доверительный интервал (ДИ): 19,0–35,7). Первородящих женщин в основной группе было 43 (57,3%), в контрольной группе — 18 (51,4%), что не имело статистически значимых различий (p > 0,05). СД 2 типа (инсулиннезависимый) в семейном анамнезе отмечали 11 (14,7%) женщин основной группы и одна (2,9%) беременная контрольной группы; СД 1 типа (инсулинзависимый) наблюдался только у 2 пациенток основной группы. СД 2 типа в семейном анамнезе имелся статистически значимо чаще в группе с ГСД (p < 0,05; OШ = 3,84; 95% ДИ: 1,1–13,7).

Высокий риск ЗРП был выявлен у 9 (12,0%) пациенток основной группы и у 2 (5,7%) пациенток контрольной группы. При статистическом анализе наблюдалась тенденция к более высокому риску ЗРП у пациенток с ГСД (ОШ = 2,54), но статистическая значимость находилась на границе (p < 0,1). Высокий риск преэклампсии (ПЭ) был выявлен у 11 (14,7%) пациенток основной группы и 3 (8,6%) женщин контрольной группы, различия статистически незначимы (p = 0,23), однако у женщин с ГСД шанс высокого риска ПЭ был в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе (ОШ = 1,8). Все беременные основной и контрольной групп с риском ЗРП и ПЭ по результатам первого пренатального скрининга для профилактики получали аспирин.

При изучении уровней метилированных производных аминокислот L-аргинина в сроки 11–14 недель беременности в основной группе повышенный уровень ADMA (выше 123 нг/мл) был отмечен у 39 (52%) пациенток, при этом среди беременных с ГСД и ЗРП — у 18 из 23 (78,3%) женщин, при ГСД без ЗРП — у 20 (38,4%) из 52 женщин. В контрольной группе ADMA был выше референса (выше 123 нг/мл) у 11 (31,4%) беременных (различия между группами статистически значимы, p < 0,0001). Таким образом выявлено, что повышение ADMA ассоциировано с развитием ЗРП при ГСД (ОШ = 5,7). В подгруппе женщин с ГСД без ЗРП уровень ADMA оказался ближе к показателю контрольной группы, различия незначимы (рис. 1).

 

Рис. 1. Показатели асимметричного диметиларгинина (ADMA) в группах исследования, нг/мл

Примечание. Здесь и в рисунке 2: ГСД — гестационный сахарный диабет, ЗРП — задержка роста плода.

 

Концентрации MMA, превышающие 188,2 нг/мл, рассматриваются как патологические и ассоциируются с высоким риском развития сосудистых осложнений. Нами выявлено, что в крови исследуемых пациенток уровень ММА статистически значимо не отличался: в основной группе у 15 (20,0%) беременных с ГСД было отмечено повышение ММА, при этом среди женщин с ГСД и ЗРП — у 5 (21,7%), с ГСД без ЗРП — у 10 (19,2%); среди пациенток контрольной группы повышенный уровень ММА был определен у 7 (20,0%) женщин (р = 0,45) (рис. 2).

 

Рис. 2. Показатели монометиларгинина (ММА) в группах исследования, нг/мл

 

Уровень SDMA был повышен у 19 (82,6%) пациенток с ГСД и ЗРП, у 41 (78,8%) женщины с ГСД без ЗРП и также у 5 (14,3%) пациенток контрольной группы. Выявлена статистически значимая связь наличия ГСД и увеличения уровня SDMA, в то время как в группе без ГСД установлена значительно меньшая доля повышения SDMA (p < 0,001, ОШ = 26,1). При этом выявлено, что SDMA значительно чаще повышался у пациенток с ГСД (р < 0,001, ОШ = 9,13), что может указывать на менее строгий контроль метаболизма по сравнению с инсулинотерапией и возможную связь SDMA с ИР.

При проведении анализа результатов расчетных соотношений уровня метилированных производных L-аргинина, а именно (ADMA + SDMA)/MMA, ADMA/MMA, SDMA/MMA, ADMA/SDMA были выявлены статистически значимые различия только в расчетных соотношениях ADMA/SDMA. Для определения диагностической ценности соотношения ADMA/SDMA проведен ROC-анализ. При пороговом значении > 1,2 соотношение продемонстрировало чувствительность 69,6% (32 истинно положительных случая из 46) и специфичность 82,7% (86 истинно отрицательных результатов из 104). Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,76 (95% ДИ: 0,68–0,84), что указывает на умеренную прогностическую способность данного показателя (рис. 3).

 

Рис. 3.  ROC-анализ: соотношение ADMA/SDMA для прогноза задержки роста плода при гестационном сахарном диабете

Примечание. ADMA — асимметричный диметиларгинин, SDMA — симметричный диметиларгинин.

 

Сравнительный анализ с изолированными маркерами показал, что соотношение ADMA/SDMA > 1,2 обладает более высокой специфичностью (82,7% против 59,6% для изолированного ADMA), хотя и меньшей чувствительностью (69,6% против 78,3%). Полученные данные позволяют рекомендовать использование порогового значения ADMA/SDMA > 1,2 в качестве дополнительного маркера для исключения ЗРП при ГСД, особенно в случаях, когда результаты УЗИ неоднозначны.

Роды у всех женщин закончились рождением живых детей. Следует отметить, что в целом в группе беременных с ГСД легкая степень асфиксии (6–7 баллов) отмечалась на 1-й минуте жизни в 14 (21,2%) наблюдениях и в контрольной группе — в 2 (4,3%) случаях (р < 0,05). Гипотрофия новорожденных подтверждена во всех наблюдениях женщин с признаками ПН (23/23 (100%)). В целом в группе пациенток с ГСД тенденция к снижению веса при рождении/наличие признаков хронической гипоксии были выявлены у 27 (36,0%) новорожденных. Крупный плод родился у 17 (22,7%) женщин с ГСД, в то время как в контрольной группе только 2 (5,7%) новорожденных имели гипотрофию 1 степени, и один (2,9%) ребенок родился с весом 4260 г.

 

Обсуждение

ГСД остается серьезной проблемой акушерства, требующей мультидисциплинарного подхода. Современные стратегии включают раннюю диагностику, строгий контроль гликемии и профилактику отдаленных последствий. ГСД также является серьезной проблемой для любой системы с растущим использованием ресурсов здравоохранения и ухода и неблагоприятными исходами, многие из которых можно смягчить ранней диагностикой и лечением [1].

В нашем исследовании средний возраст пациенток с ГСД составил 32,1 года, что соответствует данным D.M. Scholtens и соавт. (2019), которыми возраст более 30 лет был выделен как независимый фактор риска ГСД [6]. ИМТ ≥ 28 кг/м² был ассоциирован с развитием ГСД (ОШ = 7,65; 95% ДИ: 4,0–14,6), что согласуется с выводами S. Adam и соавт. (2023) [7]. Выявленная в нашем исследовании частота ЗРП при ГСД (24% в 36–38 недель) превышает данные P. Garcia-Manau и соавт. (2022), в работе которых этот показатель составил 10% [8]. Примечательно, что у 78,3% беременных с ЗРП и ADMA > 123 нг/мл допплерометрия выявляла нарушения кровотока уже в 28–30 недель, что на 4–6 недель раньше, чем в группе без повышения ADMA (p < 0,01). Это согласуется с выводом G.J. Burton и соавт. (2018) о том, что эндотелиальная дисфункция предшествует гемодинамическим изменениям [9].

Lan и соавт. (2022) установили в своем исследовании, что эндотелиальная дисфункция связана с ГСД, и ее маркеры (нитридоксидаза и эндотелин-1 (ЭТ-1), а также показатель поток-опосредованной дилатации (ПОД)) могут служить потенциальными биомаркерами ГСД [10]. Авторами были обследованы 96 пациенток с ГСД и 96 здоровых беременных с нормальной толерантностью к глюкозе, соответствующих по сроку беременности. У пациенток с ГСД было отмечено снижение ПОД и уровня нитридоксидазы в сыворотке крови при повышении секреции ЭТ-1 в сыворотке крови по сравнению с группой с нормальной толерантностью к глюкозе. Более того, эндотелиальная дисфункция коррелировала как с уровнем глюкозы в плазме натощак, так и с концентрацией глюкозы в плазме через 1 или 2 часа после перорального теста на толерантность к глюкозе у пациенток с ГСД [10].

В работе J.J. Wang и соавт. (2023) сравнивались первичные эндотелиальные клетки пупочной вены человека, полученные от здоровых беременных женщин, пациенток с диагнозом ГСД, которые получили вмешательство в образ жизни, и беременных с ГСД, лечившихся инсулином [11]. Авторы установили, что эндотелиальная дисфункция наблюдалась у беременных с ГСД, несмотря на контролируемый уровень глюкозы в плазме, и эта дисфункция могла быть связана со степенью толерантности к глюкозе. Энергетическая дисфункция могла быть связана с регуляцией сигнального пути AKT/AMPK/mTOR (молекулы, участвующей во многих клеточных процессах, включая выживание клеток, прогрессию клеточного цикла и метаболизм).

Полученные нами в проведенном исследовании данные о значительном повышении уровня ADMA у беременных с ГСД и ЗРП согласуются с результатами работ, посвященных изучению эндотелиальной дисфункции при осложненной беременности. Ранее было показано, что ADMA является ключевым маркером дисфункции эндотелия, а его повышение коррелирует с нарушением плацентарного кровотока. Наши результаты (78,3% пациенток с ЗРП имели ADMA > 123 нг/мл) подтверждают эти данные и дополняют их новым аспектом: соотношение ADMA/SDMA > 1,2 оказалось более специфичным предиктором ЗРП, чем изолированное определение ADMA. Этот вывод перекликается с работой J. Li и соавт. (2025), которые доказали, что именно дисбаланс между ADMA и SDMA приводит к подавлению синтеза NO и вазоконстрикции [2]. Кроме того, в исследовании T. Akhter и соавт. (2025) было установлено, что у женщин с ПЭ наблюдались более высокие уровни ADMA (p  < 0,001), SDMA (p  < 0,001), L-аргинина (p  < 0,001), фактора некроза опухоли (ФНО)-Р1 (p < 0,001), ФНО-Р2 (p = 0,03) и фактора дифференцировки роста-15 (p  < 0,01) по сравнению с контрольной группой (беременными без ПЭ). Более того, ADMA и SDMA, а не маркеры воспаления, отрицательно коррелировали с особенностями течения и исходами родов при ПЭ [12]. Таким образом, установленная нами в исследовании роль метаболитов аргинина в генезе плацентоассоциированных осложнений при ГСД объясняет более высокую частоту и ПЭ, и ЗРП у таких беременных.

Наши данные показывают, что даже при нормальных уровнях глюкозы крови на фоне терапии ГСД комбинация ADMA/SDMA > 1,2 требует усиленного мониторинга. Комбинация клинических, инструментальных и биохимических маркеров в балльной системе повышает точность диагностики по сравнению с существующими методами (AUC 0,89 против 0,65–0,75 для изолированных показателей).  Эти результаты подчеркивают необходимость пересмотра клинических рекомендаций по ведению ГСД с включением оценки эндотелиальной дисфункции.

 

Заключение

У беременных с ГСД уровни ADMA и SDMA статистически значимо повышены, что свидетельствует о выраженной эндотелиальной дисфункции и коррелирует с развитием ПН и ЗРП. Соотношение ADMA/SDMA > 1,2 является значимым прогностическим маркером ЗРП при ГСД, обладая высокой специфичностью (82,7%) и умеренной чувствительностью (69,6%). Раннее выявление риска ПН и ЗРП у беременных с ГСД с последующим динамическим наблюдением и усиленным УЗИ-мониторингом позволит оптимизировать тактику ведения беременности, осложненной ГСД, и снизить перинатальные риски.

 

Благодарности. Авторы выражают благодарность заведующим и сотрудникам дородового, родильного отделений и консультативно-диагностического отделения родильного дома ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» и сотрудникам лаборатории ООО «ХромсистемсЛаб».

 

¹ Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации. М.; 2021. URL: https://mz.mosreg.ru/download/document/10106579 (дата обращения — 17.09.2025).

1. Rahnemaei F.A., Pakzad R., Amirian A., Pakzad I. et al. Effect of gestational diabetes mellitus on lipid profile: a systematic review and meta-analysis. Open Med. (Wars.). 2021;17(1):70– DOI: 10.1515/med-2021-0408
2. Li J., Zhang Q., Wang X., Fu X. et al. Association between inflammatory biomarkers and gestational diabetes mellitus in women aged 20–44: a cross-sectional analysis of NHANES 2007–2018. Gynecol. Endocrinol. 2025;41(1):2487492. DOI: 10.1080/09513590.2025.2487492
3. Plows J.F., Stanley J.L., Baker P.N., Reynolds C.M. et al. The pathophysiology of gestational diabetes mellitus. Int. J. Sci. 2018;19(11):3342. DOI: 10.3390/ijms19113342
4. Kampmann U., Knorr S., Fuglsang J., Ovesen P. Determinants of maternal insulin resistance during pregnancy: an updated overview. J. Diabetes Res. 2019;2019:5320156. DOI: 10.1155/2019/5320156
5. He Y., Wu N. Research progress on gestational diabetes mellitus and endothelial dysfunction markers. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2021;14:983– DOI: 10.2147/DMSO.S295737
6. Scholtens D.M., Metzger B.E. Response to comment on Scholtens et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-up Study (HAPO FUS): maternal glycemia and childhood glucose metabolism. Diabetes Care 2019;42:381– Diabetes Care. 2019;42(7):e128–9. DOI: 10.2337/dci19-0024
7. Adam S., McIntyre H.D., Tsoi K.Y., Kapur A. et al. Pregnancy as an opportunity to prevent type 2 diabetes mellitus: FIGO Best Practice Advice. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2023;160 Suppl.1(Suppl.1):56– DOI: 10.1002/ijgo.14537
8. Garcia-Manau P., Mendoza M., Bonacina E., Martin-Alonso R. et al. The Fetal Growth Restriction at Term Managed by Angiogenic Factors Versus Feto-Maternal Doppler (GRAFD) Trial to avoid adverse perinatal outcomes: protocol for a multicenter, open-label, randomized controlled trial. JMIR Res. Protoc. 2022;11(10):e37452. DOI: 10.2196/37452
9. Burton G.J., Jauniaux E. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018;218(2S):S745– DOI: 10.1016/j.ajog.2017.11.577
10. Lan Q., Zhou Y., Zhang J., Qi L. et al. Vascular endothelial dysfunction in gestational diabetes mellitus. Steroids. 2022;184:108993. DOI: 10.1016/j.steroids.2022.108993
11. Wang J.J., Wang X., Li Q., Huang H. et al. Feto-placental endothelial dysfunction in gestational diabetes mellitus under dietary or insulin therapy. BMC Endocr. Disord. 2023;23(1):48. DOI: 10.1186/s12902-023-01305-6
12. Akhter T., Hedeland M., Bergquist J., Larsson A. et al. Elevated plasma level of arginine and its metabolites at labor among women with preeclampsia: a prospective cohort study. Am. J. Hypertens. 2025;38(3):184– DOI: 10.1093/ajh/hpae131