Менопауза, ожирение и инкретиновая терапия: новые горизонты в борьбе за метаболическое здоровье женщин

Цель.  Проанализировать и обобщить современные данные об эффективности и безопасности применения агонистов рецепторов ГПП-1 (семаглутида) и двойных агонистов (тирзепатида) для лечения ожирения и коррекции кардиометаболических нарушений у женщин в период менопаузы, особое внимание уделив особенностям их совместного назначения с менопаузальной гормональной терапией (МГТ) и потенциальным фармакокинетическим взаимодействиям.

Основные положения. Менопаузальный переход представляет собой критический период в жизни женщины, характеризующийся глубокими гормональными сдвигами, которые способствуют увеличению массы тела, изменению распределения жировой ткани (преимущественно абдоминального и висцерального типа) и значительному повышению кардиометаболических рисков, включая сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания и метаболически ассоциированную жировую болезнь печени. Эффективное управление ожирением в этот период является ключевым для улучшения общего здоровья и качества жизни женщин, а также снижения долгосрочной заболеваемости и смертности.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), такие как семаглутид, и двойные агонисты (ГПП-1/ГИП), такие как тирзепатид, изначально одобренные для лечения СД2, зарекомендовали себя как высокоэффективные фармакологические стратегии для лечения ожирения. Серия исследований STEP и SELECT убедительно продемонстрировала значительное снижение массы тела и кардиопротективные преимущества семаглутида, в то время как исследования SURMOUNT подтвердили еще более выраженное снижение массы тела на фоне применения тирзепатида. Однако ввиду высокой распространенности МГТ у женщин в менопаузе возникает необходимость в тщательной оценке комбинированного применения этих препаратов. Замедление опорожнения желудка, характерное для арГПП-1 и тирзепатида, может влиять на абсорбцию пероральных гормональных препаратов (эстрогенов, прогестагенов) и оральных контрацептивов, что требует коррекции терапии МГТ (например, перехода на трансдермальные формы эстрогенов) и использования дополнительных методов контрацепции.

Заключение. Инкретиновая терапия демонстрирует значительную эффективность в отношении снижения массы тела и улучшения кардиометаболического профиля у женщин в менопаузе, однако для обеспечения максимальной эффективности и безопасности клиническое решение о совместном назначении должно основываться на тщательной оценке соотношения пользы и риска, индивидуализации лечения и информировании пациенток.

Ключевые слова: арГПП-1, кардиометаболическое здоровье, менопауза, менопаузальная гормональная терапия, менопаузальный переход, ожирение, семаглутид, тирзепатид

Скачать PDF

Ушанова Ф.О., Демидова Т.Ю. Менопауза, ожирение и инкретиновая терапия: новые горизонты в борьбе за метаболическое здоровье женщин. Женское здоровье и репродукция. 2025. № 4 (69). DOI: 10.31550/2712-8598-2025-4-8-ZhZiR. URL: https://journalgynecology.ru/statyi/menopauza-ozhirenie-i-inkretinovaya-terapiya-novye-gorizonty-v-borbe-za-metabolicheskoe-zdorove-zhenshhin/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Menopause, obesity, and incretin therapy: new horizons in the fight for women's metabolic health

F.O. Ushanova, T.Y. Demidova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; 1 bldg. 6 Ostrovityanova Str., Moscow, Russian Federation 117513

 

Abstract

Aim. To analyze and summarize current data on the efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists (semaglutide) and dual agonists (tirzepatide) for the treatment of obesity and correction of cardiometabolic disorders in menopausal women, paying special attention to the specifics of their co-administration with menopausal hormone therapy (MHT) and potential pharmacokinetic interactions.

Key points. The menopausal transition is a critical period in a woman's life characterized by profound hormonal shifts that contribute to weight gain, changes in the distribution of adipose tissue (mainly abdominal and visceral types), and a significant increase in cardiometabolic risks, including type 2 diabetes mellitus (T2DM), cardiovascular diseases, and metabolically associated fatty liver disease. Effective management of obesity during this period is key to improving women's overall health and quality of life, as well as reducing long-term morbidity and mortality.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists such as semaglutide and dual agonists (GLP-1/GIP) such as tirzepatide, initially approved for the treatment of T2DM, have proven to be highly effective pharmacological strategies for the treatment of obesity. A series of STEP and SELECT studies have convincingly demonstrated significant weight loss and cardioprotective benefits of semaglutide, while SURMOUNT studies have confirmed an even more pronounced weight loss with the use of tirzepatide. However, given the high prevalence of MHT in menopausal women, there is a need for a thorough assessment of the combined use of these drugs. Slowing down gastric emptying, characteristic of arGLP-1 and tirzepatide, may affect the absorption of oral hormonal drugs (estrogens, progestogens) and oral contraceptives, which requires correction of MHT therapy (for example, switching to transdermal forms of estrogens) and the use of additional contraceptive methods.

Conclusion. Thus, incretin therapy demonstrates significant effectiveness in reducing body weight and improving the cardiometabolic profile in menopausal women, however, the clinical decision on co-administration should be based on a thorough assessment of the benefit-risk ratio, individualization of treatment and patient information to ensure maximum effectiveness and safety.

Keywords: menopause, menopausal transition, obesity, GLP-1, semaglutide, tirzepatide, menopausal hormone therapy, cardiometabolic health.

Ф.О. Ушанова, Т.Ю. Демидова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, г. Москва

 

Распространенность ожирения в мире за последние годы достигла тревожного уровня, превращая его в серьезную социально-экономическую проблему для многих стран [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ожирением, которое определяется по индексу массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м², страдают в настоящее время более 1 млрд человек во всем мире¹. Еще более пугающей является стремительная динамика роста распространенности данной патологии за последние десятилетия: с 1990 по 2022 г., по данным ВОЗ, данные показатель увеличился более чем в два раза [2]. Ожирение ассоциировано с многочисленными заболеваниями и состояниями, включая сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), хроническую болезнь почек, метаболически ассоциированную жировую болезнь печени (МАЖБП), апноэ во сне и другие респираторные нарушения, заболевания опорно-двигательного аппарата, психические заболевания и некоторые виды рака, которые в совокупности способствуют повышению инвалидизации и смертности во всем мире.

Проблема ожирения и связанных с ним метаболических нарушений затрагивает практически все возрастные группы населения, но особенно она актуальна для женщин в период менопаузального перехода (МП) и постменопаузы. Этот критический этап в жизни женщины сопровождается значительными физиологическими изменениями, которые создают благоприятные условия для набора веса и ухудшения параметров кардиометаболического здоровья. Угасание функции яичников и снижение уровня эстрогенов влияют не только на распределение жировой ткани, способствуя ее накоплению в абдоминальной области, но и на изменение углеводного и липидного обмена, повышая предрасположенность к инсулинорезистентности (ИР), СД2 и ССЗ. При этом традиционные подходы к снижению веса, основанные на модификации образа жизни, зачастую демонстрируют ограниченную эффективность в этой группе пациенток и не всегда позволяют поддерживать достигнутые результаты в долгосрочной перспективе. В связи с этим внедрение более действенных фармакологических стратегий зачастую является необходимой мерой для эффективного контроля ожирения и связанных с ним коморбидных состояний. Среди инновационных препаратов в настоящее время особое внимание уделяется агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), которые за последние годы совершили революцию в лечении как СД2, так и ожирения. Центральное место в контроле массы тела среди арГПП-1 занимают семаглутид и тирзепатид, первый двойной агонист рецепторов ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), продемонстрировавшие наиболее значимое влияние на массу тела, а также параметры сердечно-сосудистого риска у пациентов независимо от наличия углеводных нарушений.

 

Менопаузальный переход как фактор риска кардиометаболических заболеваний

В условиях растущей продолжительности жизни женщины проводят все больше лет в менопаузе. Средний возраст наступления менопаузы во всем мире составляет 48,8 года (95% доверительный интервал (ДИ): 48,3–49,2) со значительными колебаниями этого показателя в зависимости от географического региона проживания, в России он колеблется от 49 лет до 51 года². До наступления менопаузы женщина проживает период МП, представляющего собой ключевой этап физиологических изменений, предшествующих последней менструации. Он характеризуется нерегулярностью менструального цикла и такими транзиторными симптомами, как приливы жара и депрессивные состояния, а также стойкими изменениями в костной плотности и липидном профиле. Продолжительность этого периода может варьироваться от 4 до 10 лет.

МП обусловлен прогрессирующим истощением пула фолликулов яичников, что ведет к снижению продукции половых гормонов. Это, в свою очередь, рефлекторно вызывает повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Уменьшение числа фолликулов ведет также к снижению секреции ингибина В, который продуцируется гранулезными клетками антральных фолликулов. Уменьшение ингибирующего действия ингибина В на гипофиз вызывает дальнейший рост содержания ФСГ. Первоначально высокие уровни ФСГ может стимулировать поддержание или даже кратковременное повышение концентрации эстрадиола, но по мере критического сокращения количества антральных фолликулов показатель эстрадиола в конечном итоге неуклонно снижается. При этом исследования демонстрируют, что у пациенток с ожирением в пременопаузе отмечаются более низкие уровни эстрадиола и ФСГ по сравнению с женщинами без ожирения [3]. К тому же динамика снижения эстрадиола в перименопаузе у них более замедленная, а в постменопаузе показатель эстрадиола оказывается выше. Если повышенный уровень эстрадиола в постменопаузе легко объясняется периферической ароматизацией андрогенов в жировой ткани, то его более низкий показатель в пременопаузе предположительно связан с подавлением синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), вызванным ожирением, что приводит к более активному выведению эстрадиола. Нельзя исключать и возможное негативное влияние ожирения на функцию гранулезных клеток, что также может способствовать снижению уровня ингибина B [3].

В период МП и постменопаузы возрастает актуальность проблемы избыточного веса, поскольку совокупность описанных выше гормональных изменений, обусловленных прекращением репродуктивной функции яичников, является ключевым фактором, предрасполагающим женщин к развитию «возрастного» ожирения и метаболического синдрома. Согласно данным Национальной службы здравоохранения за 2022 г., доля женщин с избыточным весом и ожирением в совокупности среди женщин в возрасте от 45 до 54 лет составила 64%, а уровень ожирения — 34%. Показатели среди женщин в возрасте от 55 до 64 лет составили 69 и 35% соответственно [4]. Сложное взаимодействие между возрастом, ожирением и менопаузой рассматривается в ряде работ. Текущие данные нескольких крупных и длительных когортных исследований, таких как Исследование женского здоровья (SWAN) [5] и Инициатива по охране здоровья женщин (WHI) [6], подтверждают, что ожирение в перименопаузе является не просто самостоятельной проблемой, а ключевым связующим звеном, которое объединяет множество метаболических и клинических изменений, происходящих в организме женщины во время этого переходного этапа.

Женские половые гормоны играют решающую роль в поддержании липидного и углеводного гомеостаза, в частности способствуя расщеплению жиров и подавляя синтез атерогенных липидных фракций. Постепенное снижение концентрации эстрогенов в перименопаузе ведет к нарушению липидного баланса. Наблюдается повышение концентрации общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов при одновременном снижении уровня липопротеинов высокой плотности или изменении их качественного состава (увеличении количества мелких, плотных частиц ЛПНП). Эти сдвиги способствуют усилению атерогенеза и прогрессированию атеросклеротических поражений сосудов. Помимо того, эстрогенная недостаточность провоцирует перераспределение жировой ткани от гиноидного (подкожного) типа к абдоминально-висцеральному. Висцеральная жировая ткань (ВЖТ), будучи метаболически активной, усугубляет дислипидемию и системное воспаление, усиливая риск ССЗ [7, 8].

Эстрогенная недостаточность также негативно влияет на регуляцию углеводного обмена. Эстрогены играют важную роль в поддержании чувствительности к инсулину и регуляции печеночной продукции глюкозы, поэтому их дефицит нарушает эти гомеостатические механизмы. Развивается или усугубляется ИР — состояние, при котором снижается чувствительность периферических тканей (скелетных мышц, жировой ткани) к действию инсулина. В ответ на это поджелудочная железа компенсаторно увеличивает секрецию инсулина, что приводит к гиперинсулинемии. Длительная гиперинсулинемия может способствовать истощению β-клеток поджелудочной железы и нарушению их функции, что в конечном итоге повышает риск развития нарушений толерантности к глюкозе и манифестации СД2. Кроме того, эксперименты in vitro и на мышах показывают, что снижение концентрации эстрогена или активности эстрогенового рецептора-α само по себе может вызывать ИР в периферических тканях. Уменьшение уровня эстрогенов способно также влиять на выработку инсулина β-клетками поджелудочной железы и его утилизацию в мышцах, что дополнительно увеличивает риск развития диабета [8].

Избыточное накопление ВЖТ в период МП играет роль в патогенезе МАЖБП, поскольку гипертрофированные адипоциты ВЖТ проявляют высокую метаболическую активность и усиленно высвобождают свободные жирные кислоты (СЖК) и глицерин. Благодаря прямому дренажу ВЖТ через воротную вену печень подвергается массированному воздействию этих высоких концентраций СЖК и глицерина, что запускает каскад нарушений печеночного метаболизма. В результате происходит не только усиление de novo липогенеза и увеличение синтеза триглицеридов, приводящее к их накоплению в гепатоцитах и развитию стеатоза, но и снижение эффективности окисления СЖК и потенциальное нарушение экспорта липопротеинов очень низкой плотности. Одновременно дисфункциональная ВЖТ активно продуцирует провоспалительные адипокины (например, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6) и снижает секрецию адипонектина, что системно и локально способствует развитию и усугублению ИР. Эта печеночная ИР дополнительно стимулирует глюконеогенез и липогенез, замыкая порочный круг. Впоследствии избыток СЖК и хроническое воспаление, индуцированное как ВЖТ, так и стеатотической печенью, провоцируют оксидативный стресс и липидную пероксидацию, что ведет к повреждению гепатоцитов, развитию воспаления и прогрессированию фиброза, в конечном итоге вызывая более тяжелые формы МАЖБП [9].

Существует и другая гипотеза, согласно которой именно повышенная биодоступность тестостерона в менопаузе, а также дисбаланс тестостерона и эстрогена, являются основными факторами, способствующими изменениям состава тела и повышению сердечно-сосудистого риска. Менопаузальный период сопровождается снижением концентрации ГСПГ, что приводит к увеличению биодоступного тестостерона, ассоциированного с ИР и СД2. Так, 5-летнее исследование когорты SWAN выявило, что более высокое исходное соотношение тестостерона к эстрадиолу и его увеличение со временем тесно коррелировали с повышенным риском ожирения и метаболического синдрома в период МП [10].

Таким образом, МП представляет собой критический период, когда гормональные и физиологические изменения значительно повышают риск развития ожирения и сопутствующих кардиометаболических заболеваний (рис. 1). Поэтому комплексный подход к управлению метаболическим здоровьем женщин в это время является фундаментальным для профилактики сердечно-сосудистых осложнений и улучшения качества жизни.

 

Рис. 1. Факторы, связанные с прибавкой массы тела и повышением кардиоваскулярного риска при менопаузальном переходе [7]

Примечание. ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности, АД — артериальное давление, ВЖТ — висцеральная жировая ткань.

 

Подходы к менопаузальной гормональной терапии у женщин с ожирением

Известно, что женщины с ожирением чаще испытывают выраженные симптомы климактерического синдрома и, соответственно, нуждаются в менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Современные клинические рекомендации подтверждают ее целесообразность для здоровых женщин, находящихся в менопаузе менее 10 лет и моложе 60 лет, поскольку в этой группе польза от МГТ, как правило, превышает потенциальные риски.

Однако вопрос о назначении терапии женщинам с избыточным весом требует особого внимания, так как характерные для МГТ повышенные риски венозной тромбоэмболии, сердечно-сосудистых осложнений, а также рака молочной железы и эндометрия, усугубляются при наличии ожирения. Так, в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) у женщин с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) было отмечено 3-кратное увеличение риска венозных тромбоэмболических осложнений по сравнении с женщинами с нормальным ИМТ даже в группе плацебо [6].

В связи с этим при необходимости назначения МГТ пациенткам с ожирением необходимо особенно тщательное сопоставление потенциальной пользы и существующих рисков. Рекомендуется использовать минимально эффективные дозы эстрогена, отдавая предпочтение трансдермальным формам (например, пластырям) в сочетании с микронизированным прогестероном, и применять терапию в течение максимально короткого периода. Кроме того, согласно современным критериям приемлемости назначения МГТ пациенткам с ССЗ и метаболическими заболеваниями, при ожирении нежелательно назначать препараты, содержащие гестагены с остаточной андрогенной и глюкокортикоидной активностью, предпочтение отдается метаболически нейтральным прогестагенам [11].

 

Возможности управления метаболическим здоровьем в менопаузе: фокус на снижении массы тела

Имеются данные о том, что МГТ может частично нивелировать негативные метаболические изменения, связанные с менопаузой. В частности, у женщин, получающих МГТ, наблюдается сравнительное снижение прироста общего и висцерального абдоминального ожирения примерно на 60%, а также уменьшение окружности талии и ИМТ в среднем на 0,8%. Более того, применение МГТ связано не только с замедлением потери мышечной массы, но и с небольшим ее увеличением (на 1%) [12]. Тем не менее основной фокус внимания в отношении снижения кардиометаболических рисков, в том числе у женщин в пери- и постменопаузе, направлен на современные фармакологические агенты для снижения массы тела, важнейшими из которых являются препараты инкретинового ряда, а именно арГПП-1 и двойные агонисты рецепторов ГПП-1/ГИП, так называемые твинкретины. Препараты, изначально разработанные для лечения СД2, продемонстрировали впечатляющие результаты для контроля избыточного веса и ожирения, что подтверждено в ряде крупных РКИ.

Ключевым метаболическим преимуществом инкретиновых препаратов является их многогранное влияние на жировой обмен, проявляющееся снижением концентрации триглицеридов, уменьшением синтеза ЛПНП и циркулирующих хиломикронов. Однако особую важность приобретает их уникальная способность модулировать пищевое поведение. Это достигается за счет прямого влияния на орексигенные и анорексигенные нейроны, регулирующие аппетит (например, POMC, NPY/AgRP), а также путем изменения центральных путей, ответственных за мотивацию и чувство вознаграждения (VTA, NAc и др.), что позволяет поддерживать устойчивый отрицательный энергетический баланс. Помимо этого, исследования подтверждают, что арГПП-1 влияют на энергетические затраты организма, активизируя термогенез, а также способствуют системной активации бурой жировой ткани и оптимизации функции митохондрий [13].

На сегодняшний день одним из наиболее результативных препаратов для снижения массы тела, превосходящим другие представители класса арГПП-1, признан семаглутид. Его доказанная эффективность и безопасность у пациентов с ожирением без СД2 были убедительно продемонстрированы в серии клинических исследований STEP (The Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) [14]. В ходе этих исследований подкожное введение семаглутида в дозе 2,4 мг один раз в неделю в течение 68–104 недель приводило к значительной потере веса, в среднем на 14,9–17,4%, у участников без диабета. Помимо снижения массы тела, отмечалось положительное воздействие на маркеры кардиометаболического риска (уменьшение окружности талии, снижение показателей систолического артериального давления, ЛПНП, триглицеридов, снижение гликемии и концентрации гликированного гемоглобина), повышение физической активности и общее улучшение качества жизни [15]. Важнейшим преимуществом арГПП-1 являются их самостоятельные органопротективные эффекты и способность снижать у пациентов с СД2 риск развития крупных сердечно-сосудистых событий (MACE), что получило подтверждение в целой серии CVOT-исследований. А такое знаковое исследование, как SELECT («Семаглутид и сердечно-сосудистые исходы при ожирении без диабета»), продемонстрировало непревзойденные возможности семаглутида у лиц с ожирением без СД2: он снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 20% [16]. Предполагается, что уменьшение риска MACE при применении семаглутида обусловлено активацией рецепторов ГПП-1 в сердечной мышце и нейромодуляторных центрах, управляющих сердечно-сосудистой системой. Кардиопротекция может происходить за счет стимуляции вазодилатации, подавления апоптоза кардиомиоцитов и усиления поступления глюкозы в эти клетки. Значительную роль играет также модуляция эпикардиальной и периваскулярной жировой ткани: под воздействием арГПП-1 эта ткань приобретает свойства бурой жировой ткани, что способствует уменьшению локального хронического воспаления и процессов атерогенеза [13]. Экспериментальные исследования на животных (с СД2 и без него) подтвердили ряд положительных метаболических эффектов арГПП-1, включая снижение воспалительной активности, улучшение функции эндотелия, стабилизацию атеросклеротических бляшек и уменьшение агрегации тромбоцитов [17]. Это делает семаглутид ведущим на сегодняшний день препаратом для лечения ожирения, который доказанно улучшает сердечно-сосудистые исходы у взрослых пациентов с избыточным весом и ожирением.

В октябре 2024 г. в нашей стране впервые был зарегистрирован отечественный воспроизведенный препарат семаглутида для лечения ожирения и избыточной массы тела у людей с факторами риска — Семавик® Некст (ЛП-№ (007099)-(РГ-RU) от 03.10.2024). Согласно инструкции по применению, Cемавик® Некст показан взрослым пациентам с исходным ИМТ ≥ 30 кг/м² (ожирением) или ≥ 27 кг/м², но < 30 кг/м²  (избыточной массой тела) при наличии по крайней мере одной сопутствующей патологии: дисгликемии (предиабета или СД2), артериальной гипертензии, дислипидемии, обструктивном апноэ во сне или ССЗ. Выполненное исследование по сравнению фармакокинетики, биоэквивалентности, безопасности и переносимости Семавик® Некст и оригинального семаглутида Wegovy продемонстрировало, что исследуемые препараты могут быть признаны биоэквивалентными и одинаково безопасными. Исследования проводились в параллельных группах здоровых добровольцев с однократным введением исследуемых препаратов в дозах 0,25 мг (для концентрации 0,68 мг/мл) и 0,5 мг (для концентрации 3,2 мг/мл). Определение концентраций семаглутида в биообразцах сыворотки крови человека осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Было установлено, что значения 90% ДИ для отношений геометрических средних основных параметров фармакокинетики семаглутида составляют 90,22–110,29 и 86,48–108,98% для AUC0-t и Cmax семаглутида в концентрации 0,68 мг/мл и 90,62–115,71 и 92,86–113,51% — для AUC0-t и Cmax семаглутида в концентрации 3,2 мг/мл³. Наглядно полученные результаты сравнения фармакокинетики препарата Семавик® Некст и оригинального препарата Wegovy представлены на рисунке 2.

 

Рис. 2. Результаты сравнения фармакокинетики препаратов Семавик® Некст и оригинального препарата Wegovy. А — 90% доверительные интервалы для первичных конечных точек фармакокинетики семаглутида в концентрациях 0,68 и 3,2 мг/мл; Б — усредненные фармакокинетические профили семаглутида (0,68 мг/мл) в линейных координатах; В — усредненные фармакокинетические профили семаглутида (3,2 мг/мл) в линейных координатах (адаптировано⁴)

 

Тирзепатид — первый двойной агонист рецепторов ГПП-1/ГИП, одобренный в мире для терапии ожирения. Первоначально тирзепатид был разработан для лечения СД2, но в настоящее время позиционируется как один из наиболее эффективных фармакологических инструментов в лечении избыточной массы тела и ожирения. Уникальность тирзепатида обусловлена двойным механизмом действия, а именно одновременной активацией рецепторов ГИП и в 5 раз более низкой активацией рецепторов ГПП-1: это обеспечивает аддитивные эффекты препарата в снижении уровня глюкозы, липидов крови и массы тела, которые более выражены в сравнении с применением только аналогов ГПП-1 [18]. В экспериментальных моделях на лабораторных животных было установлено, что активация рецептора к ГИП в жировой ткани запускает эффект метаболической памяти, способствуя поддержанию сниженной массы тела [19].

Серия пяти отдельных исследований SURMOUNT (The Study of Tirzepatide in Participants with Obesity or Overweight), убедительно показала высокую его эффективность в этой области и стала основанием для регистрации второго самостоятельного показания к применению тирзепатида: лечение ожирения (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или избыточной массы тела (ИМТ ≥ 27 кг/м²) при наличии как минимум одного фактора риска развития ССЗ [20]. Во всех исследованиях этот препарат вызывал значительное и устойчивое снижение массы тела, превосходящее как плацебо, так и другие современные препараты для лечения ожирения, в частности семаглутид. В SURMOUNT-1 участники были распределены на 4 группы в соотношении 1 : 1 : 1 : 1 для получения один раз в неделю подкожного тирзепатида (5 мг, 10 мг или 15 мг) или плацебо. Первичной конечной точкой в данном РКИ служило процентное изменение массы тела от исходного уровня и достижение снижения массы тела на 5% или более, что определялось как клинически значимый эффект. Изменение веса к 72-й неделе составило в среднем –15,0, –19,5 и –20,9% соответственно по сравнению с –3,1% у принимавших плацебо [20]. Дополнительно тирзепатид способствует уменьшению окружности талии и поддержанию достигнутого снижения веса, что имеет важное значение для долгосрочного управления ожирением и уменьшения связанных с ним рисков для здоровья.

Исследование SURMOUNT-2 фокусировалось на взрослых с ожирением (или избыточным весом) и СД2. В этом исследовании тирзепатид в различных дозах продемонстрировал значительное дозозависимое снижение массы тела (в среднем до 15% с более высокими дозами) и выраженное улучшение гликемического контроля, включая существенное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, причем многие пациенты достигли нормогликемии.

SURMOUNT-3 имело уникальный дизайн, начинаясь с 12-недельной интенсивной программы изменения образа жизни, после которой участники с ожирением (или избыточным весом) без СД2 были рандомизированы для получения тирзепатида или плацебо. Это исследование показало значительное дополнительное снижение массы тела в группе тирзепатида по сравнению с плацебо (в дополнение к потере веса от изменения образа жизни), что подчеркивает способность препарата не только предотвращать возврат веса, но и способствовать дальнейшей, более выраженной его потере, достигая впечатляющих общих результатов.

SURMOUNT-4 же показало, что продолжение терапии
тирзепатидом после достижения значительного снижения веса на фоне коррекции образа жизни позволяет эффективно поддерживать достигнутый результат и предотвращать набор веса, в отличие от плацебо [21–23].

Особый интерес в этой серии представляет SURMOUNT-5 (n = 750, средний возраст — 44,7 года, ИМТ — 39,4 кг/м², 64,7% женщин), где тирзепатид сравнивали с семаглутидом (2,4 мг), являющимся самым эффективным арГПП-1 для лечения ожирения [24]. Участники получали еженедельные подкожные инъекции тирзепатида (10 или 15 мг) или максимально переносимую дозу семаглутида (1,7 или 2,4 мг) в течение 72 недель. Результаты показали, что к концу исследования среднее снижение массы тела составило 20,2% при применении тирзепатида и 13,7% на семаглутиде (p < 0,001). Аналогично окружность талии уменьшилась на 18,4 см на тирзепатиде и на 13 см при использовании семаглутида (p < 0,001). Чаще целевые показатели потери веса (10, 15 и 20%) достигались в группе тирзепатида [24]. Это исследование подтвердило превосходство тирзепатида над семаглутидом в достижении более значимого снижения массы тела и уменьшения окружности талии у пациентов с ожирением без СД, утвердив его как наиболее эффективное одобренное средство для медикаментозной терапии ожирения.

С учетом высокой распространенности ожирения и СД2 в России, а также крайне негативного влияния этих состояний на продолжительность и качество жизни вопрос доступности терапии тирзепатидом является критически важным для отечественных пациентов. На данный момент единственный препарат, содержащий тирзепатид, под торговым наименованием Мунджаро® (Mounjaro®) официально не зарегистрирован на территории Российской Федерации и Евразийского экономического союза и не поставляется в страны Союза. Это стимулировало российские фармацевтические компании к разработке собственных дженериков тирзепатида с целью обеспечения пациентов этим передовым лекарственным средством.

В 2025 г. компанией ГЕРОФАРМ был зарегистрирован тирзепатид под торговым наименованием Седжаро®. Комплексное исследование, проведенное с использованием ортогональных методов, подтвердило, что препараты Седжаро® и Мунджаро® являются структурно идентичными, имеют сопоставимый профиль примесей и демонстрируют биологическую эквивалентность. Функциональная и метаболическая эквивалентность препаратов была достоверно подтверждена в двух клеточных тестах, отражающих фармакологически релевантные механизмы действия терзипатида, — активацию рецепторов ГПП-1 и ГИП [25].

 

Эффективность препаратов инкретинового ряда у женщин, получающих менопаузальную гормональную терапию

Несмотря на доказанную эффективность семаглутида и тирзепатида в общей популяции, их применение у женщин в период МП, особенно в контексте сопутствующей МГТ, недостаточно изучено и освещено в литературе. В одной из немногочисленных работ в этой области выполнено ретроспективное когортное исследование женщин в постменопаузе, которые принимали семаглутид для лечения избыточного веса или ожирения в течение ≥ 3 месяцев [12]. Конечными точками исследования были:

• общий процент потери массы тела (ППМТ, %) через 3, 6, 9 и 12 месяцев;
• процент женщин, достигших ≥ 5% и ≥ 10% ППМТ;
• изменения маркеров кардиометаболического риска (уровней глюкозы, артериального давления и липидов) через 12 месяцев.

 

Основная цель заключалась в сравнении реакции на потерю веса у женщин в постменопаузе, принимающих семаглутид, с использованием и без использования МГТ. Результаты показали, что применение МГТ у женщин в постменопаузе связано с более выраженной потерей веса при использовании семаглутида (рис. 3).

 

Рис. 3. Показатели потери массы тела на фоне приема семаглутида у женщин, получавших менопаузальную гормональную терапию (МГТ), и без нее. A — общая потеря массы тела (ППМТ) через 3, 6, 9 и 12 месяцев при использовании МГТ у всех женщин (n = 106); Б — процент женщин, достигших ≥ 5, ≥ 10, ≥ 15 и ≥ 20% ППМТ через 12 месяцев при использовании МГТ у всех женщин (n = 106); В — ППМТ через 3, 6, 9 и 12 месяцев при использовании МГТ у женщин, принимавших высокую дозу семаглутида (от 1,7 до 2,4 мг в неделю) (n = 73); Г — процент женщин, принимавших высокую дозу семаглутида (от 1,7 до 2,4 мг в неделю), достигших ≥ 5, ≥ 10, ≥ 15 и ≥ 20% ППМТ через 12 месяцев при использовании МГТ (n = 73) [12].  

* p < 0,05.

 

Точные механизмы такого воздействия не установлены, однако предполагается косвенное влияние МГТ на изменение состава тела путем уменьшения вазомоторных симптомов и, соответственно, улучшения качества сна, повышения физической активности и в целом качества жизни. Дополнительные благоприятные эффекты применения семаглутида у женщин в постменопаузе независимо от МГТ, согласно результатам данного исследования, включали улучшение метаболизма глюкозы, снижение риска развития СД, нормализацию липидного профиля, снижение риска МАЖБП и общее положительное влияние на сердечно-сосудистый риск (рис. 4) [12].

 

Рис. 4. Изменение маркеров кардиометаболического риска у женщин в постменопаузе, получавших менопаузальную гормональную терапию (МГТ), на фоне применения семаглутида (n = 106) [12].

Примечания.

1. Различия статистически значимы при p < 0,05.
2. HbA1c — гликозилированный гемоглобин, ДАД — диастолическое артериальное давление, ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности, САД — систолическое артериальное давление, SD — стандартное отклонение.

 

Отдельного внимания заслуживают новые рекомендации относительно потенциального взаимодействия между арГПП-1, в частности семаглутидом и тирзепатидом, и пероральными прогестагенами, которые женщины принимают в МГТ, выпущенные Британским обществом по менопаузе (BMS) [4]. Изначально были получены данные, показывающие, что инъекция тирзепатида снижает эффективность комбинированных оральных контрацептивов. Предполагается, что это может быть связано с замедленным опорожнением желудка, которое наблюдается при приеме как семаглутида, так и тирзепатида. Показано, что однократный прием тирзепатида (5 мг) снижает максимальную концентрацию препарата в комбинированных оральных контрацептивах, содержащих этинилэстрадиол (0,035 мг) и норгестимат (0,25 мг), на 55–66%. Время достижения пиковой концентрации увеличивается на 2,5–4,5 часа, а общая продолжительность воздействия препарата снижается на 16–23%. С учетом полученных данных руководство BMS рекомендует женщинам, принимающим семаглутид или тирзепатид одновременно с пероральным прогестагеном, рассмотреть возможность увеличения дозы прогестагена в период менструации, переход на внутриматочную спираль с левоноргестрелом 52 мг или на комбинированный пластырь с эстрадиолом и норэтистероном. Возможно также вагинальное применение капсул прогестерона, так как предполагается, что ГПП-1 не влияет на трансдермальный или вагинальный путь введения.

Таким образом, применение арГПП-1 у женщин в менопаузе, получающих МГТ, является эффективной стратегией в управлении ожирением и метаболическими нарушениями. Однако, учитывая потенциальные лекарственные взаимодействия, особенно с пероральными формами МГТ и контрацепции, необходимо тщательно выбирать препараты и формы введения. Индивидуализация подхода, предпочтение трансдермальных форм эстрогенов и информирование пациенток о возможных взаимодействиях являются ключевыми для обеспечения безопасности и максимальной эффективности такого лечения.

 

Заключение

Ввиду растущей распространенности избыточного веса и ожирения среди женщин в постменопаузальном периоде возрастает вероятность развития кардиометаболических нарушений и смертности от ССЗ в данной когорте пациенток. Более того, сам факт наступления менопаузы, независимо от возраста, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых патологий. Следовательно, существует острая потребность в расширении информированности о современных возможностях стратегий по снижению этого риска, включая меры, направленные на контроль избыточного веса. Важность этих подходов дополнительно подчеркивается тем, что женщины проводят примерно половину своей взрослой жизни в менопаузе, что делает улучшение общего здоровья, качества жизни и снижение кардиоваскулярных рисков в этой группе основными задачами.

Снижение массы тела показано всем пациентам с ожирением, а также лицам с избыточной массой тела и наличием одного и более факторов риска ССЗ или сопутствующих ассоциированных с ожирением заболеваний. При этом необходимо достижение такой массы тела, которая позволит свести к минимуму риски развития осложнений или улучшит их течение, а также качество жизни пациента. Кроме того, важно не только снизить вес, но и удержать достигнутый результат, что и представляет зачастую наиболее сложную задачу.

Агонисты рецепторов ГПП-1 стали ключевыми средствами для контроля веса благодаря их выраженной эффективности, наблюдаемой в ряде РКИ. Семаглутид и получивший неофициальное название «твинкретин» тирзепатид демонстрируют впечатляющую эффективность в снижении массы тела и других параметров «метаболического неблагополучия», что делает их мощным инструментом для комплексного управления кардиометаболическим здоровьем у разных групп пациентов, включая женщин в менопаузе.

 

¹ World Health Organization. Obesity and overweight. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения — 18.11.2025).

² Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. Российское общество акушеров-гинекологов; 2025.

³ Листок-вкладыш — информация для пациента. Семавик® Некст, 0,25 мг/доза, раствор для подкожного введения. Семавик® Некст, 0,5 мг/доза, раствор для подкожного введения. Семавик® Некст, 1 мг/доза, раствор для подкожного введения. Семавик® Некст, 1,7 мг/доза, раствор для подкожного введения. Семавик® Некст, 2,4 мг/доза, раствор для подкожного введения. Соответствует экспертному отчету от 01.10.2024, № 21153 (последовательность 0002).

⁴ Там же.

1. Lingvay I., Cohen R.V., Roux C.W.L., Sumithran P. Obesity in adults. Lancet. 2024;404(10456):972– DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01210-8
2. GBD 2021 US Obesity Forecasting Collaborators. National-level and state-level prevalence of overweight and obesity among children, adolescents, and adults in the USA, 1990–2021, and forecasts up to 2050. Lancet. 2024;404(10469):2278–98. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01548-4
3. Opoku A.A., Abushama M., Konje J.C. Obesity and menopause. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2023;88:102348. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2023.102348
4. Mukherjee A., Ghaem-Maghami S., Syed A.A. Use of incretin-based therapies in women using hormone replacement therapy (HRT). Post Reprod. Health. 2025;31(2):127– DOI: 10.1177/20533691251343069
5. El Khoudary S.R., Greendale G., Crawford S.L., Avis N.E. et al. The menopause transition and women's health at midlife: a progress report from the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Menopause. 2019;26(10):1213– DOI: 10.1097/GME.0000000000001424
6. Paramsothy P., Harlow S.D., Nan B., Greendale G.A. et al. Duration of the menopausal transition is longer in women with young age at onset: the multiethnic Study of Women's Health Across the Nation. Menopause. 2017;24(2):142–9. DOI: 10.1097/GME.0000000000000736
7. Kodoth V., Scaccia S., Aggarwal B. Adverse changes in body composition during the menopausal transition and relation to cardiovascular risk: a contemporary review. Womens Health Rep. (New Rochelle). 2022;3(1):573– DOI: 10.1089/whr.2021.0119
8. Nappi R.E., Chedraui P., Lambrinoudaki I., Simoncini T. Menopause: a cardiometabolic transition. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):442– DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00076-6
9. Marsh M.L., Oliveira M.N., Vieira-Potter V.J. Adipocyte metabolism and health after the menopause: the role of exercise. Nutrients. 2023;15(2):444. DOI: 10.3390/nu15020444
10. Torréns J.I., Sutton-Tyrrell K., Zhao X., Matthews K. et al. Relative androgen excess during the menopausal transition predicts incident metabolic syndrome in midlife women: study of Women's Health across the Nation. Menopause. 2009;16(2):257–64. DOI: 10.1097/gme.0b013e318185e249
11. Шляхто Е.В., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дедов И.И. и др. Российские критерии приемлемости назначения менопаузальной гормональной терапии пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. Согласительный документ РКО, РОАГ, РАЭ, ЕАТ, РАФ. Проблемы эндокринологии. 2023;69(5):115–36. Shlyakhto E.V., Sukhikh G.T., Serov V.N., Dedov I.I. et al. Russian eligibility criteria prescribing menopausal hormonal hormones therapy for patients with cardiovascular and metabolic diseases. Consensus document of the Russian Cardiological Society, Russian Society of Obstetricians and Gynecologists, Russian Association of Endocrinologists, Eurasian Association of Therapists, Association of Phlebologists of Russia. Problems of Endocrinology. 2023;69(5):115–36. (in Russian). DOI: 10.14341/probl13394
12. Hurtado M.D., Tama E., Fansa S., Ghusn W. et al. Weight loss response to semaglutide in postmenopausal women with and without hormone therapy use. Menopause. 2024;31(4):266–74. DOI: 10.1097/GME.0000000000002310
13. Демидова Т.Ю., Никитин И.Г., Кисляк О.А., Стародубова А.В. Роль агонистов рецепторов ГПП-1 в управлении кардиометаболическим здоровьем. FOCUS Эндокринология. 2024;5(4):76–87. Demidova T.Yu., Nikitin I.G., Kislyak O.A., Starodubova A.V. The role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in cardiometabolic health management. FOCUS. Endocrinology. 2024;5(4):76–87. (in Russian). DOI: 10.62751/2713-0177-2024-5-4-22
14. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Calanna S., Davies M. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N. Engl. J. Med. 2021;384(11):989–1002. DOI: 10.1056/NEJMOA2032183
15. Титова В.В., Ушанова Ф.О., Демидова Т.Ю. Медикаментозная терапия ожирения: современные подходы и перспективы. FOCUS Эндокринология. 2024;5(4):40–8. Titova V.V., Ushanova F.O., Demidova T.Yu. Medical treatment of obesity: modern approaches and prospects. FOCUS. Endocrinology. 2024;5(4):40–8. (in Russian). DOI: 10.62751/2713-0177-2024-5-4-18
16. Lincoff A.M., Brown-Frandsen K., Colhoun H.M., Deanfield J. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N. Engl. J. Med. 2023;389(24):2221–32. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563
17. Aldiss P., Davies G., Woods R., Budge H. et al. 'Browning' the cardiac and perivascular adipose tissues to modulate cardiovascular risk. Int. J. Cardiol. 2017;228:265–74. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.11.074
18. Fisman E.Z., Tenenbaum A. The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist tirzepatide: a novel cardiometabolic therapeutic prospect. Cardiovasc. Diabetol. 2021;20(1):225. DOI: 10.1186/s12933-021-01412-5
19. Yu X., Chen S., Funcke J.B., Straub L.G. et al. The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice. Cell Metab. 2025;37(1):187–204.e7. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.11.003
20. Hamza M., Papamargaritis D., Davies M.J. Tirzepatide for overweight and obesity management. Expert Opin. Pharmacother. 2025;26(1):31–49. DOI: 10.1080/14656566.2024.2436595
21. Garvey W.T., Frias J.P., Jastreboff A.M., le Roux C.W. et al. SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10402):613–26. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01200-X
22. Wadden T.A., Chao A.M., Machineni S., Kushner R. et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat. 2023;29(11):2909–18. DOI: 10.1038/s41591-023-02597-w
23. Aronne L.J., Sattar N., Horn D.B., Bays H.E. et al. SURMOUNT-4 Investigators. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331(1):38–48. DOI: 10.1001/jama.2023.24945
24. Aronne L.J., Horn D.B., le Roux C.W., Ho W. E et al. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity. N. Engl. J. Med. 2025;393(1):26–36. DOI: 10.1056/NEJMoa2416394
25. Луговик И.А., Бабина А.В., Арутюнян С.С., Ермолаева Д.О. и др. Первый дженерик тирзепатида GP30931: физико-химическое и биологическое сходство с референтным лекарственным средством. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2025;14(2):54–74. Lugovik I.A., Babina A.V., Arutyunyan S.S., Ermolaeva D.О. et al. The first generic tirzepatide GP30931: physicochemical and biological similarity to the reference drug. Drug Development & Registration. 2025;14(2):54–74. (in Russian). DOI: 10.33380/2305-2066-2025-14-2-2084